Informations

Existe-t-il une relation entre l'efficacité du métabolisme cellulaire et le sang chaud ?


Mon livre BIO 101 indique que lorsque les cellules humaines convertissent le glucose en ATP, le processus n'est efficace qu'à environ 35% et une grande partie de l'énergie potentielle est perdue sous forme de chaleur. Cependant, cette chaleur nous est utile pour maintenir notre température corporelle globale.

Les animaux à sang froid (les reptiles, par exemple) ne sont pas aussi efficaces pour maintenir leur propre température corporelle. Cela implique-t-il que leur métabolisme cellulaire (conversion du glucose en ATP) est plus efficace que celui des humains, et donc ne produit pas autant de chaleur ?

Ou est-ce que le sang froid/le sang chaud est complètement indépendant de la chaleur libérée pendant le métabolisme cellulaire ?


Alors que la chaleur est perdue pendant la glycolyse, beaucoup plus de chaleur peut être perdue pendant la chimiosmose. C'est le mouvement de H+ (protons) à travers la membrane mitochondriale interne. Le potentiel énergétique d'avoir une plus grande concentration de H+ d'un côté de la membrane alimente généralement la synthèse d'ATP par l'ATP synthase. Chez les mammifères, cependant, des protéines spéciales appelées protéines de découplage (UCP) peuvent rendre la membrane « perméable » à H+, de sorte que l'énergie est perdue sous forme de chaleur, au lieu d'être utilisée pour fabriquer de l'ATP. C'est ce qu'on appelle la thermogenèse sans frisson, et se produit généralement dans le tissu adipeux brun (car les acides gras sont utilisés pour permettre la production d'UCP).

Ce n'est pas que la glycolyse chez les ectothermes soit moins efficace (pour autant que je sache), mais que les ectothermes ont différents niveaux de différents types d'UCP. Certains gènes UCP peuvent voir leur expression modifiée en réponse à des conditions plus froides (par exemple, UCP2 et 3 peuvent être régulés à la hausse) ou les gènes peuvent ne pas être présents du tout (par exemple, UCP1 n'est pas présent chez les oiseaux et les crocodiles).

Un meilleur résumé des UCP chez les reptiles, etc. peut être trouvé dans ce résumé :

http://rspb.royalsocietypublishing.org/content/275/1637/979.long


Métabolisme aérobie vs métabolisme anaérobie

Le métabolisme est l'ensemble des réactions chimiques qui se produisent à l'intérieur d'un corps. Le métabolisme aérobie se produit lorsque le corps produit de l'énergie (sous forme d'ATP) en utilisant de l'oxygène. Le métabolisme anarobique se produit lorsque le corps produit de l'énergie sans oxygène. Le métabolisme aérobie est plus efficace pour créer de l'énergie que le métabolisme anaérobie.

Bien que beaucoup de gens ne s'en rendent pas compte, chaque jour où vous vous réveillez et expérimentez l'existence est plutôt incroyable. Chaque action de notre corps, du pompage du sang autour de nos organes et de l'inhalation d'oxygène à la flexion des doigts et à la montée d'un escalier, nécessite de l'énergie. Pour chaque créature vivante, l'acquisition, la transformation et la dépense d'énergie sont essentielles à la survie. La génération de cette énergie par des processus chimiques dans un organisme est connue sous le nom de métabolisme cellulaire.


Taux métabolique

Un coup d'œil à n'importe quel manuel de biochimie indiquera l'intense complexité du métabolisme cellulaire. La théorie de la complexité donne maintenant un aperçu de la structure sous-jacente du métabolisme (Jeong et al. 2000 Wagner & Fell 2001 ) mais en termes énergétiques, il existe un thème commun en ce sens que toutes ces réactions impliquent de l'eau soit comme réactif soit comme produit ( Clarke 2003a ) et la plupart nécessitent de l'ATP. La production d'ATP à partir de la glycolyse et du cycle de l'acide tricarboxylique (TCA) est donc le processus central du métabolisme cellulaire.

Le taux métabolique est une mesure de l'utilisation de l'énergie d'un organisme et est traditionnellement mesuré comme le taux de consommation d'oxygène. C'est une approximation raisonnable car dans la plupart des organismes, l'ATP est généré en aérobie en utilisant de l'oxygène comme accepteur d'électrons final. Certains organismes génèrent de l'ATP de manière anaérobie, ce qui peut être important dans des environnements à faible teneur en oxygène ou lorsque de grandes quantités d'ATP sont nécessaires rapidement, comme lors d'une activité musculaire intense. Typiquement, l'accumulation de produits finaux anaérobies est temporaire et ceux-ci sont éliminés plus tard lorsque l'oxygène est à nouveau disponible. La stoechiométrie de l'oxygène utilisé pour l'ATP généré n'est cependant pas constante car elle dépend du substrat métabolique oxydé.

Un facteur critique pour toute discussion écologique sur le taux métabolique est que la génération d'ATP, et donc l'absorption d'oxygène, ne se déroule pas, même si elle est soumise à un contrôle de rétroaction complexe et subtil. Le contrôle le plus important provient de la concentration d'ATP elle-même. Lorsque la concentration d'ATP est élevée, la synthèse d'ATP à partir d'ADP ralentit, et lorsque la concentration d'ATP diminue parce qu'elle est utilisée rapidement, la synthèse d'ATP est stimulée. Il existe également de nombreux autres mécanismes de rétroaction, tels que l'inhibition de la glycolyse par augmentation de la concentration des intermédiaires du cycle de l'acide citrique.

Cela conduit à une image écologique simple du métabolisme (Fig. 1) qui souligne que la synthèse d'ATP, et donc l'utilisation de l'oxygène et du substrat métabolique (nourriture ou réserves), est entraînée par la demande d'ATP. La synthèse de nouvelles macromolécules nécessite également un apport de puissance réductrice (généralement du NADPH) et une suite limitée d'intermédiaires de faible poids moléculaire pour fournir des squelettes carbonés (Fig. 1a), mais en termes simplement écologiques, la synthèse d'ATP est motivée par la demande de substances physiologiques. travail (Fig. 1b). Ce contrôle de la synthèse d'ATP (et donc de la consommation d'oxygène) est au cœur de toute discussion écologique sur le taux métabolique. Chez les ectothermes, il n'y a pas de mécanisme pour une synthèse d'ATP purement thermique, ce qui serait de toute façon un gaspillage inutile de ressources précieuses : une fois que la concentration d'ATP a atteint un niveau élevé, la synthèse d'ATP s'arrête. Puisque tout organisme vivant continue d'avoir besoin d'oxygène, la question écologique devient alors, à quoi sert l'ATP ?

Un modèle conceptuel du métabolisme. (a) Diagramme schématique de la relation entre les processus cataboliques générant de l'ATP, le pouvoir réducteur et une gamme d'intermédiaires de faible poids moléculaire pour fournir des squelettes carbonés, et les processus anabolisants plus la maintenance. (b) Une simplification supplémentaire pour souligner le rôle du travail physiologique, et non de la température, dans la régulation de la vitesse à laquelle l'ATP est synthétisé, et donc l'oxygène et la nourriture ou les réserves utilisées. Diagrammes modifiés de Clarke (1991, 1993 ).


Les références

Luo, J., Jiang, L. Y., Yang, H. Y. & Song, B. L. Transport intracellulaire du cholestérol par des protéines de transfert de stérols aux sites de contact membranaire. Tendances Biochem. Sci. 44, 273–292 (2019).

Wong, L. H., Gatta, A. T. & Levine, T. P. Lipid transfer protein: the lipid commute via des navettes, des ponts et des tubes. Nat. Rév. Mol. Cell Biol. 20, 85–101 (2019).

Liscum, L. & Munn, N.J. Transport intracellulaire du cholestérol. Biochim. Biophys. Acta 1438, 19–37 (1999).

Sezgin, E., Levental, I., Mayor, S. & Eggeling, C. Le mystère de l'organisation membranaire: composition, régulation et rôles des radeaux lipidiques. Nat. Rév. Mol. Cell Biol. 18, 361–374 (2017).

Luu, W., Sharpe, L. J., Capell-Hattam, I., Gelissen, I. C. & Brown, A. J. Oxysterols: old tale, new twists. Annu. Rév. Pharmacol. Toxicol. 56, 447–467 (2016).

Porter, J. A., Young, K. E. & Beachy, P. A. Modification du cholestérol des protéines de signalisation Hedgehog dans le développement animal. Science 274, 255–259 (1996).

Xiao, X. et al. La modification du cholestérol du lissé est requise pour la signalisation Hedgehog. Mol. Cellule 66, 154–162 (2017).

Shibuya, Y., Chang, C. C. Y. & Chang, T. Y. ACAT1/SOAT1 comme cible thérapeutique pour la maladie d'Alzheimer. Future Med. Chem. 7, 2451–2467 (2015).

Kuzu, O.F., Noory, M.A. & Robertson, G.P. Le rôle du cholestérol dans le cancer. Cancer Rés. 76, 2063–2070 (2016).

Silvente-Poirot, S. & Poirot, M. Cholestérol et cancer, dans la balance. Science 343, 1445–1446 (2014).

Altmann, S.W. et al. La protéine Niemann-Pick C1 like 1 est essentielle pour l'absorption intestinale du cholestérol. Science 303, 1201–1204 (2004). Ce travail montre que NPC1L1 est fortement exprimé dans l'intestin grêle et est essentiel pour l'absorption du cholestérol alimentaire. Les souris déficientes en NPC1L1 absorbent beaucoup moins de cholestérol et sont insensibles à l'ézétimibe, un inhibiteur de l'absorption du cholestérol.

Goldstein, J.L. & Brown, M.S. Le récepteur LDL. Artériosclér. Thromb. Vasc. Biol. 29, 431–438 (2009).

Maxfield, F.R. & van Meer, G. Cholestérol, le lipide central des cellules de mammifères. Cour. Avis. Cell Biol. 22, 422–429 (2010).

Phillips, M. C. Mécanismes moléculaires de l'efflux de cholestérol cellulaire. J. Biol. Chem. 289, 24020–24029 (2014).

Chang, T.Y., Li, B.L., Chang, C.C. & Urano, Y. Acyl-coenzyme A : cholestérol acyltransférases. Un m. J. Physiol. Endocrinol. Métab. 297, E1–E9 (2009).

Schmitz, G. & Grandl, M. Les mécanismes moléculaires du HDL et les mécanismes de trafic vésiculaire associés pour médier l'homéostasie lipidique cellulaire. Artériosclér. Thromb. Vasc. Biol. 29, 1718–1722 (2009).

Luo, J., Jiang, L., Yang, H. & Song, B. L. Routes et mécanismes du trafic de cholestérol post-endosomal : une histoire qui ne finit jamais. Trafic 18, 209–217 (2017).

Repa, J. J. & Mangelsdorf, D. J. Le rôle des récepteurs nucléaires orphelins dans la régulation de l'homéostasie du cholestérol. Annu. Rév. Cell Dev. Biol. 16, 459–481 (2000).

Brown, M. S. & Goldstein, J. L. La voie SREBP : régulation du métabolisme du cholestérol par protéolyse d'un facteur de transcription lié à la membrane. Cellule 89, 331–340 (1997).

Horton, J.D., Goldstein, J.L. & Brown, M.S. SREBPs : activateurs du programme complet de synthèse du cholestérol et des acides gras dans le foie. J. Clin. Investir. 109, 1125–1131 (2002).

Vergnes, L. et al. Les souris déficientes en SREBP-2 et hypomorphes révèlent des rôles pour SREBP-2 dans le développement embryonnaire et l'expression de SREBP-1c. J. Lipid Res. 57, 410–421 (2016).

Gong, X. et al. La structure complexe des domaines de liaison SREBP-SCAP de la levure à fission révèle une organisation oligomère. Rés. 26, 1197–1211 (2016).

Brown, M.S., Radhakrishnan, A. & Goldstein, J.L. Rétrospective sur l'homéostasie du cholestérol : le rôle central de Scap. Annu. Rév. Biochem. 87, 783–807 (2018). Cet article fournit un aperçu historique et la dernière théorie sur SCAP et la voie SREBP.

Radhakrishnan, A., Goldstein, J. L., McDonald, J. G. & Brown, M. S. Contrôle de type Switch du transport SREBP-2 déclenché par de petits changements dans le cholestérol ER : un équilibre délicat. Cellule métab. 8, 512–521 (2008). Ce travail détermine que dans les cellules ovariennes de hamster chinois, le cholestérol ER, dépassant 5% des lipides membranaires totaux, bloquera l'activation de la SREBP.

Radhakrishnan, A., Ikeda, Y., Kwon, H. J., Brown, M. S. & Goldstein, J. L. Transport régulé par les stérols des SREBP du réticulum endoplasmique à Golgi : les oxystérols bloquent le transport en se liant à l'Insig. Proc. Natl Acad. Sci. Etats-Unis 104, 6511–6518 (2007).

Yabe, D., Xia, Z. P., Adams, C. M. & amp Rawson, R. B. Trois mutations dans le domaine de détection des stérols du SCAP bloquent l'interaction avec insig et rendent le clivage SREBP insensible aux stérols. Proc. Natl Acad. Sci. Etats-Unis 99, 16672–16677 (2002).

Yang, T. et al. Étape cruciale dans l'homéostasie du cholestérol : les stérols favorisent la liaison de SCAP à INSIG-1, une protéine membranaire qui facilite la rétention des SREBP dans le RE. Cellule 110, 489–500 (2002). Ce travail montre que la protéine ER INSIG1 se lie au complexe SCAP-SREBP en présence de stérols et médie sa rétrorégulation négative de la synthèse du cholestérol.

Feramisco, J.D. et al. L'acide aspartique intramembranaire dans la protéine SCAP régit le changement conformationnel induit par le cholestérol. Proc. Natl Acad. Sci. Etats-Unis 102, 3242–3247 (2005).

Gong, Y. et al. L'ubiquitination et la dégradation d'Insig-1 régulées par les stérols créent un mécanisme convergent pour le contrôle rétroactif de la synthèse et de l'absorption du cholestérol. Cellule métab. 3, 15–24 (2006).

Lee, J. N., Song, B., DeBose-Boyd, R. A. & Ye, J. Dégradation régulée par les stérols d'Insig-1 médiée par l'ubiquitine ligase gp78 liée à la membrane. J. Biol. Chem. 281, 39308–39315 (2006).

Horton, J.D. et al. L'analyse combinée des données de puces à ADN d'oligonucléotides provenant de souris transgéniques et knock-out identifie les gènes cibles directs de SREBP. Proc. Natl Acad. Sci. Etats-Unis 100, 12027–12032 (2003). Cette étude identifie des cibles directes de SREBP en analysant systématiquement des gènes différentiellement exprimés chez des souris surexprimant Srebp1a ou Srebp2, ou manquant Scap.

Yabe, D., Brown, M.S. & Goldstein, J.L. Insig-2, une deuxième protéine du réticulum endoplasmique qui se lie au SCAP et bloque l'exportation des protéines de liaison aux éléments régulateurs des stérols. Proc. Natl Acad. Sci. Etats-Unis 99, 12753–12758 (2002).

Huber, M. D., Vesely, P. W., Datta, K. & Gerace, L. Erlins restreignent l'activation de SREBP dans le RE et régulent l'homéostasie du cholestérol cellulaire. J. Cell Biol. 203, 427–436 (2013).

Zhang, L. et al. Inhibition de la biosynthèse du cholestérol par l'ubiquitination RNF145-dépendante de SCAP. eLife 6, e28766 (2017).

Irisawa, M., Inoue, J., Ozawa, N., Mori, K. & Sato, R. La protéine membranaire TRC8 du réticulum endoplasmique (RE) à détection de stérol entrave le transport du RE vers l'appareil Golgi de la protéine de liaison à l'élément régulateur de stérol-2 (SREBP-2)/protéine activée par clivage SREBP et réduit le clivage SREBP-2. J. Biol. Chem. 284, 28995–29004 (2009).

Du, X. M., Kristiana, I., Wong, J. & Brown, A. J. Implication d'Akt dans le transport ER-to-Golgi de SCAP/SREBP : un lien entre une voie de prolifération cellulaire clé et la synthèse membranaire. Mol. Biol. Cellule 17, 2735–2745 (2006).

Xu, D.Q. et al. PAQR3 module l'homéostasie du cholestérol en ancrant le complexe Scap/SREBP à l'appareil de Golgi. Nat. Commun. 6, 8100 (2015).

Kuan, Y.C. et al. La protéine de choc thermique 90 module l'homéostasie lipidique en régulant la stabilité et la fonction de la protéine de liaison aux éléments régulateurs des stérols (SREBP) et de la protéine d'activation du clivage SREBP. J. Biol. Chem. 292, 3016–3028 (2017).

Peterson, T.R. et al. Le complexe mTOR 1 régule la localisation de la lipine 1 pour contrôler la voie SREBP. Cellule 146, 408–420 (2011).

Eid, W. et al. mTORC1 active SREBP-2 en supprimant le trafic de cholestérol vers les lysosomes dans les cellules de mammifères. Proc. Natl Acad. Sci. Etats-Unis 114, 7999–8004 (2017).

Zhang, D.Q. et al. Le facteur de transcription lipogénique ChREBP médie les adaptations métaboliques induites par le fructose pour prévenir l'hépatotoxicité. J. Clin. Investir. 127, 2855–2867 (2017).

Sundqvist, A. et al. Contrôle du métabolisme des lipides par la dégradation dépendante de la phosphorylation de la famille SREBP de facteurs de transcription par SCFFbw7. Cellule métab. 1, 379–391 (2005).

Giandomenico, V., Simonsson, M., Gronroos, E. & Ericsson, J. L'acétylation dépendante du coactivateur stabilise les membres de la famille SREBP des facteurs de transcription. Mol. Cellule. Biol. 23, 2587–2599 (2003).

Walker, A.K. et al. Rôle conservé des orthologues SIRT1 dans l'inhibition dépendante du jeûne du régulateur lipide/cholestérol SREBP. Gènes Dev. 24, 1403–1417 (2010).

Rodgers, J. T. & Puigserver, P. Réponse métabolique du glucose et des lipides dépendante du jeûne par la sirtuine hépatique 1. Proc. Natl Acad. Sci. Etats-Unis 104, 12861–12866 (2007).

Kotzka, J. et al. Les protéines kinases activées par Erk-mitogène activées par l'insuline phosphorylent la protéine de liaison à l'élément régulateur de stérol-2 au niveau des résidus sérine 432 et 455 in vivo. J. Biol. Chem. 279, 22404–22411 (2004).

Li, Y. et al. L'AMPK phosphoryle et inhibe l'activité de la SREBP pour atténuer la stéatose hépatique et l'athérosclérose chez les souris insulino-résistantes induites par le régime alimentaire. Cellule métab. 13, 376–388 (2011).

Hirano, Y., Murata, S., Tanaka, K., Shimizu, M. & Sato, R. Les protéines de liaison aux éléments régulateurs Sterol sont régulées négativement par la modification SUMO-1 indépendante de la voie ubiquitine/26S protéasome. J. Biol. Chem. 278, 16809–16819 (2003).

Sato, R. et al. Régulation transcriptionnelle dépendante des stérols de la protéine de liaison aux éléments régulateurs des stérols-2. J. Biol. Chem. 271, 26461–26464 (1996).

Tao, R. Y., Xiong, X. W., DePinho, R. A., Deng, C. X. & Dong, X. C. La biosynthèse hépatique de SREBP-2 et de cholestérol est régulée par FoxO3 et Sirt6. J. Lipid Res. 54, 2745–2753 (2013).

Tao, RY, Xiong, XW, DePinho, RA, Deng, CX & Dong, le facteur de transcription XC FoxO3 et la désacétylase Sirt6 régulent l'homéostasie des lipoprotéines de basse densité (LDL)-cholestérol via le contrôle du gène de la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (Pcsk9) expression. J. Biol. Chem. 288, 29252–29259 (2013).

Liscum, L. et al. Structure du domaine de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A réductase, une glycoprotéine du réticulum endoplasmique. J. Biol. Chem. 260, 522–530 (1985).

Goldstein, J.L. & Brown, M.S. Régulation de la voie du mévalonate. La nature 343, 425–430 (1990).

Nakanishi, M., Goldstein, J.L. & Brown, M.S. Contrôle polyvalent de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A réductase. Le produit dérivé du mévalonate inhibe la traduction de l'ARNm et accélère la dégradation de l'enzyme. J. Biol. Chem. 263, 8929–8937 (1988).

Sever, N. et al. Ubiquitination et dégradation dépendantes de l'insig de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA réductase de mammifère stimulée par les stérols et le géranylgéraniol. J. Biol. Chem. 278, 52479–52490 (2003).

Song, B. L., Javitt, N. B. & DeBose-Boyd, R. A. Dégradation médiée par Insig de la HMG CoA réductase stimulée par le lanostérol, un intermédiaire dans la synthèse du cholestérol. Cellule métab. 1, 179–189 (2005).

Chen, L. et al. Les intermédiaires de stérols endogènes de la voie du mévalonate régulent la dégradation de l'HMG-CoA réductase et le traitement de SREBP-2. J. Lipid Res. 60, 1765–1775 (2019).

Song, B. L. & DeBose-Boyd, R. A. Ubiquitination dépendante d'Insig et dégradation de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A réductase stimulée par les - et γ-tocotriénols. J. Biol. Chem. 281, 25054–25061 (2006).

Song, B. L., Sever, N. & DeBose-Boyd, R. A. gp78, une ubiquitine ligase ancrée dans la membrane, s'associe à Insig-1 et couple l'ubiquitination régulée par les stérols à la dégradation de la HMG CoA réductase. Mol. Cellule 19, 829–840 (2005).

Jo, Y., Lee, P. C. W., Sguigna, P. V. & DeBose-Boyd, R. A. La dégradation induite par les stérols de la HMG CoA réductase dépend de l'interaction de deux Insigs et de deux ubiquitine ligases, gp78 et Trc8. Proc. Natl Acad. Sci. Etats-Unis 108, 20503–20508 (2011).

Jiang, L.Y. et al. La protéine annulaire 145 (RNF145) est une ubiquitine ligase pour la dégradation induite par les stérols de la HMG-CoA réductase. J. Biol. Chem. 293, 4047–4055 (2018).

Sever, N., Yang, T., Brown, M. S., Goldstein, J. L. & DeBose-Boyd, R. A. Dégradation accélérée de la HMG CoA réductase médiée par la liaison d'Insig-1 à son domaine de détection des stérols. Mol. Cellule 11, 25–33 (2003).

Ikeda, Y. et al. La dégradation régulée associée au réticulum endoplasmique d'une protéine polytopique p97 recrute des protéasomes à Insig-1 avant l'extraction des membranes. J. Biol. Chem. 284, 34889–34900 (2009).

Morris, LL, Hartman, IZ, Jun, DJ, Seemann, J. & DeBose-Boyd, RA Actions séquentielles de la protéine AAA-ATPase contenant de la valosine (VCP)/p97 et de la particule régulatrice du protéasome 19S dans un système endoplasmique accéléré par les stérols dégradation associée au réticulum (ER) de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A réductase. J. Biol. Chem. 289, 19053–19066 (2014).

Cao, J. et al. Ufd1 est un cofacteur de gp78 et joue un rôle clé dans le métabolisme du cholestérol en régulant la stabilité de l'HMG-CoA réductase. Cellule métab. 6, 115–128 (2007).

Jiang, S.Y. et al. Les mutations UBIAD1 associées à la dystrophie cornéenne de Schnyder provoquent une accumulation de cholestérol cornéen en stabilisant l'HMG-CoA réductase. PLOS Genet. 15, e1008289 (2019).

Schumacher, M. M., Elsabrouty, R., Seemann, J., Jo, Y. & DeBose-Boyd, R. A. La prényltransférase UBIAD1 est la cible du géranylgéraniol dans la dégradation de la HMG CoA réductase. eLife 4, e05560 (2015).

Schumacher, M.M., Jun, D.J., Jo, Y., Seemann, J. & DeBose-Boyd, R.A.Transport régulé par le géranylgéranyle de la prényltransférase UBIAD1 entre les membranes du RE et de l'appareil de Golgi. J. Lipid Res. 57, 1286–1299 (2016).

Jo, Y. et al. UBIAD1 associé à la dystrophie cornéenne de Schnyder inhibe la dégradation associée au RE de la HMG CoA réductase chez la souris. eLife 8, e44396 (2019).

Lee, P. C. W., Sever, N. & DeBose-Boyd, R. A. Isolement de cellules ovariennes de hamster chinois résistantes aux stérols présentant des déficiences génétiques à la fois dans Insig-1 et Insig-2. J. Biol. Chem. 280, 25242–25249 (2005).

Hwang, S. et al. Le facteur 1α inductible par l'hypoxie active la transcription du gène 2 (Insig-2) induite par l'insuline pour la dégradation de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl (HMG)-CoA réductase dans le foie. J. Biol. Chem. 292, 9382–9393 (2017).

Nguyen, A. D., McDonald, J. G., Bruick, R. K. & DeBose-Boyd, R. A. L'hypoxie stimule la dégradation de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme a réductase par l'accumulation de lanostérol et l'induction induite par un facteur d'hypoxie des Insigs. J. Biol. Chem. 282, 27436–27446 (2007).

Yabe, D., Komuro, R., Liang, G., Goldstein, J. L. & amp Brown, M. S. ARNm spécifique du foie pour Insig-2 régulé à la baisse par l'insuline : implications pour la synthèse des acides gras. Proc. Natl Acad. Sci. Etats-Unis 100, 3155–3160 (2003).

Horton, J. D., Bashmakov, Y., Shimomura, I. & Shimano, H. Régulation des protéines de liaison aux éléments régulateurs des stérols dans les foies de souris à jeun et nourries. Proc. Natl Acad. Sci. Etats-Unis 95, 5987–5992 (1998). Ce travail montre que l'expression de SREBP1 et SREBP2 est régulée à la baisse par le jeûne et régulée à la hausse par la réalimentation dans le foie de souris.

Lee, J.P. et al. L'ubiquitine ligase TRC8 est régulée par les stérols et interagit avec les voies de biosynthèse des lipides et des protéines. Mol. Cancer Rés. 8, 93–106 (2010).

Lee, J. N., Gong, Y., Zhang, X. Y. & Ye, J. La dégradation protéasomale des protéines Insig ubiquitinées est déterminée par les résidus de sérine flanquant les lysines ubiquitinées. Proc. Natl Acad. Sci. Etats-Unis 103, 4958–4963 (2006).

Liu, T.F. et al. L'ablation de gp78 dans le foie améliore l'hyperlipidémie et la résistance à l'insuline en inhibant la SREBP pour diminuer la biosynthèse des lipides. Cellule métab. 16, 213–225 (2012).

Schoebel, S. et al. Structure cryo-EM du canal ERAD conducteur de protéines Hrd1 en complexe avec Hrd3. La nature 548, 352–355 (2017).

Menzies, S.A. et al. L'ubiquitine ligase RNF145 E3 sensible aux stérols médie la dégradation de la HMG-CoA réductase avec gp78 et Hrd1. eLife 7, e40009 (2018).

Istvan, E. S., Palnitkar, M., Buchanan, S. K. & Deisenhofer, J. Structure cristalline de la partie catalytique de la HMG-CoA réductase humaine : aperçu de la régulation de l'activité et de la catalyse. EMBO J. 19, 819–830 (2000).

Sato, R., Goldstein, J. L. & Brown, M. S. Le remplacement de la sérine-871 de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA réductase de hamster empêche la phosphorylation par la kinase activée par l'AMP et bloque l'inhibition de la synthèse des stérols induite par l'épuisement de l'ATP. Proc. Natl Acad. Sci. Etats-Unis 90, 9261–9265 (1993).

Clarke, P. R. & Hardie, D. G. Régulation de la HMG-CoA réductase : identification du site phosphorylé par la protéine kinase activée par l'AMP in vitro et dans le foie de rat intact. EMBO J. 9, 2439–2446 (1990).

Soto-Acosta, R., Bautista-Carbajal, P., Cervantes-Salazar, M., Angel-Ambrocio, AH & del Angel, RM DENV régule à la hausse l'activité de la HMG-CoA réductase par l'altération de la phosphorylation de l'AMPK : un potentiel cible antivirale. Pathog PLOS. 13, e1006257 (2017).

Zhang, X.J. et al. L'hormone thyréostimulante diminue la phosphorylation de l'HMG-CoA réductase via la protéine kinase activée par l'AMP dans le foie. J. Lipid Res. 56, 963–971 (2015).

Min, H.K. et al. L'augmentation de la synthèse hépatique et la dérégulation du métabolisme du cholestérol sont associées à la gravité de la stéatose hépatique non alcoolique. Cellule métab. 15, 665–674 (2012).

Gill, S., Stevenson, J., Kristiana, I. & Brown, A. J. Dégradation dépendante du cholestérol de la squalène monooxygénase, un point de contrôle dans la synthèse du cholestérol au-delà de la HMG-CoA réductase. Cellule métab. 13, 260–273 (2011). Ce travail identifie que la squalène monooxygénase est une autre enzyme limitante en plus de l'HMGCR dans la synthèse du cholestérol et est soumise à une dégradation induite par le cholestérol.

Laden, B.P., Tang, Y.Z. & Porter, T.D. Clonage, expression hétérologue et caractérisation enzymologique de la squalène monooxygénase humaine. Cambre. Biochimie. Biophys. 374, 381–388 (2000).

Howe, V., Chua, N. K., Stevenson, J. & Brown, A. J. Le domaine régulateur de la squalène monooxygénase contient une boucle réentrante et détecte le cholestérol via un changement de conformation. J. Biol. Chem. 290, 27533–27544 (2015).

Padyana, A.K. et al. Structure et mécanisme d'inhibition du domaine catalytique de la squalène époxydase humaine. Nat. Commun. 10, 97 (2019).

Nagai, M., Sakakibara, J., Nakamura, Y., Gejyo, F. & Ono, T. SREBP-2 et NF-Y sont impliqués dans la régulation transcriptionnelle de la squalène époxydase. Biochimie. Biophys. Rés. Commun. 295, 74–80 (2002).

Howe, V., Sharpe, L. J., Prabhu, A. V. & amp Brown, A. J. Nouvelles perspectives sur l'acquisition du cholestérol cellulaire : analyse du promoteur de l'HMGCR humain et de la SQLE, deux enzymes de contrôle clés dans la synthèse du cholestérol. Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Biol. Lipides 1862, 647–657 (2017).

Chua, N. K., Howe, V., Jatana, N., Thukral, L. & Brown, A. J. Un degron conservé contenant une hélice amphipathique régule le renouvellement médié par le cholestérol de la squalène monooxygénase humaine, une enzyme limitant la vitesse de la synthèse du cholestérol. J. Biol. Chem. 292, 19959–19973 (2017).

Zelcer, N. et al. L'ubiquitine ligase E3 MARCH6 dégrade la squalène monooxygénase et affecte la 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl coenzyme a réductase et la voie de synthèse du cholestérol. Mol. Cellule. Biol. 34, 1262–1270 (2014).

Tan, J.M.E. et al. Utilisation différentielle des enzymes de conjugaison de l'ubiquitine E2 pour la dégradation régulée des enzymes limitantes HMGCR et SQLE dans la biosynthèse du cholestérol. Athérosclérose 281, 137–142 (2018).

Chua, N. K., Hart-Smith, G. & Brown, A. J. Ubiquitination non canonique du degron régulé par le cholestérol de la squalène monooxygénase. J. Biol. Chem. 294, 8134–8147 (2019).

Sharpe, L.J. et al. Le cholestérol augmente les niveaux de protéines de la ligase E3 MARCH6 et stimule ainsi la dégradation des protéines. J. Biol. Chem. 294, 2436–2448 (2019).

Loregger, A. et al. Un circuit d'ubiquitine ligase MARCH6 et IDOL E3 découple la synthèse du cholestérol de l'absorption des lipoprotéines dans les hépatocytes. Mol. Cellule. Biol. 36, 285–294 (2016).

Davies, J. P., Levy, B. & Ioannou, Y. A. Preuve d'une famille de gènes Niemann-Pick C (NPC) : identification et caractérisation de NPC1L1. Génomique 65, 137–145 (2000).

Wang, J. et al. Topologie membranaire du NPC1L1 humain, une protéine clé dans l'absorption du cholestérol entérohépatique. J. Lipid Res. 50, 1653–1662 (2009).

Zhang, J.H. et al. Le domaine N-terminal de la protéine NPC1L1 se lie au cholestérol et joue un rôle essentiel dans l'absorption du cholestérol. J. Biol. Chem. 286, 25088–25097 (2011).

Kwon, H. J., Palnitkar, M. & Deisenhofer, J. La structure du domaine N-terminal NPC1L1 dans une conformation fermée. PLOS UN 6, e18722 (2011).

Weinglass, A.B. et al. La boucle extracellulaire C de NPC1L1 est importante pour la liaison à l'ézétimibe. Proc. Natl Acad. Sci. Etats-Unis 105, 11140–11145 (2008).

Li, P.S. et al. L'adaptateur clathrine Numb régule l'absorption intestinale du cholestérol grâce à une interaction dynamique avec NPC1L1. Nat. Méd. 20, 80–86 (2014). Cette étude identifie un motif endocytique YVNxxF à la queue C-terminale de NPC1L1. Le cholestérol se lie au domaine N-terminal de NPC1L1 et induit la dissociation de YVNxxF de la membrane plasmique, lui permettant d'être reconnu et lié par NUMB. NUMB recrute en outre AP2-clathrine pour initier l'endocytose.

Zhang, Y. Y. et al. Une variante de LIMA1 favorise un faible taux de cholestérol LDL plasmatique et diminue l'absorption intestinale du cholestérol. Science 360, 1087–1092 (2018). Ce travail identifie qu'un LIMA1 est associée à un faible taux de LDL-c chez l'homme et que LIMA1 régule de manière critique l'absorption intestinale du cholestérol en favorisant le trafic de NPC1L1 des compartiments de recyclage endocytaire vers la membrane plasmique.

Ge, L. et al. L'ézétimibe, un inhibiteur de l'absorption du cholestérol, agit en bloquant l'internalisation induite par les stérols de NPC1L1. Cellule métab. 7, 508–519 (2008). Cette étude montre que NPC1L1 médie l'absorption du cholestérol par endocytose vésiculaire médiée par la clathrine. L'ézétimibe inhibe l'absorption du cholestérol en bloquant l'endocytose de NPC1L1.

Yu, L. et al. La translocation régulée par le cholestérol de NPC1L1 à la surface cellulaire facilite l'absorption du cholestérol libre. J. Biol. Chem. 281, 6616–6624 (2006).

Ge, L. et al. Les flotillines jouent un rôle essentiel dans l'absorption du cholestérol médiée par Niemann-Pick C1. Proc. Natl Acad. Sci. Etats-Unis 108, 551–556 (2011).

Nihei, W. et al. L'absorption intestinale du cholestérol dépendant de NPC1L1 nécessite le ganglioside GM3 dans les microdomaines membranaires. J. Lipid Res. 59, 2181–2187 (2018).

Xie, C., Li, N., Chen, ZJ, Li, BL & Song, BL La petite GTPase Cdc42 interagit avec Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) et contrôle son mouvement du compartiment de recyclage endocytique à la membrane plasmique dans un manière cholestérol-dépendante. J. Biol. Chem. 286, 35933–35942 (2011).

Chu, B.B. et al. Exigence du complexe myosine Vb.Rab11a.Rab11–FIP2 dans la translocation régulée par le cholestérol de NPC1L1 à la surface cellulaire. J. Biol. Chem. 284, 22481–22490 (2009).

Xie, C. et al. L'ézétimibe bloque l'internalisation de NPC1L1 et du cholestérol dans l'intestin grêle de la souris. J. Lipid Res. 53, 2092–2101 (2012).

Xie, P. et al. Démonstration génétique du NPC1L1 intestinal en tant que déterminant majeur des taux de cholestérol hépatique et de lipoprotéines athérogènes dans le sang. Athérosclérose 237, 609–617 (2014).

Wei, J. et al. Les protéines adaptatrices de clathrine ARH, Dab2 et engourdissement jouent des rôles distincts dans l'absorption de cholestérol médiée par les récepteurs des lipoprotéines de basse densité Niemann-Pick C1-Like 1. J. Biol. Chem. 289, 33689–33700 (2014).

Investigateurs du Consortium de génétique de l'infarctus du myocarde. et al. Inactivation des mutations dans NPC1L1 et protection contre les maladies coronariennes. N. Engl. J. Méd. 371, 2072–2082 (2014).

Alrefai, W.A. et al. Modulation de l'expression du gène humain Niemann-Pick C1-like 1 par le stérol: rôle de la protéine de liaison à l'élément régulateur du stérol 2. Un m. J. Physiol. Gastro-intérêt. Physiol du foie. 292, G369–G376 (2007).

Pramfalk, C. et al. HNF1α et SREBP2 sont des régulateurs importants de NPC1L1 dans le foie humain. J. Lipid Res. 51, 1354–1362 (2010).

Kim, Y.C. et al. Le petit partenaire hétérodimère et le facteur de croissance des fibroblastes 19 inhibent l'expression de NPC1L1 dans l'intestin de la souris et l'absorption du cholestérol. Gastroentérologie 156, 1052–1065 (2019).

Davis, H.R. et al. Niemann-Pick C1 like 1 (NPC1L1) est le transporteur intestinal de phytostérol et de cholestérol et un modulateur clé de l'homéostasie du cholestérol dans le corps entier. J. Biol. Chem. 279, 33586–33592 (2004).

Kawase, A., Araki, Y., Ueda, Y., Nakazaki, S. & Iwaki, M. Impact d'un régime riche en cholestérol sur les niveaux d'expression de Niemann-Pick C1-like 1 et les transporteurs intestinaux chez les rats et les souris. EUR. J. Métab du médicament. Pharmacokinet. 41, 457–463 (2016).

Iwayanagi, Y., Takada, T. & Suzuki, H. HNF4α est un modulateur crucial de la régulation cholestérol-dépendante de NPC1L1. Pharmacie. Rés. 25, 1134–1141 (2008).

Iwayanagi, Y. et al. L'expression de NPC1L1 humain est régulée positivement par PPARα. Pharmacie. Rés. 28, 405–412 (2011).

Kikuchi, T. et al. La surexpression intestinale de CREBH prévient l'hypercholestérolémie induite par un régime riche en cholestérol en réduisant Npc1l1 expression. Mol. Métab. 5, 1092–1102 (2016).

Malhotra, P. et al. d -Le glucose module l'expression du gène intestinal Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) via la régulation transcriptionnelle. Un m. J. Physiol. Gastronomique. Physiol du foie. 304, G203–G210 (2013).

Duval, C. et al. L'expression du gène Niemann-Pick C1 like 1 est régulée à la baisse par les activateurs de LXR dans l'intestin. Biochimie. Biophys. Rés. Commun. 340, 1259–1263 (2006).

Hagita, S. et al. Contrôle transcriptionnel de l'absorption intestinale du cholestérol, de la dépense énergétique adipeuse et de la gestion des lipides par Sortilin. Sci. représentant 8, 9006 (2018).

Malhotra, P. et al. Mécanismes de Niemann-Pick type C1 Like 1 dégradation des protéines dans les cellules épithéliales intestinales. Un m. J. Physiol. Physiol cellulaire. 316, C559–C566 (2019).

Jeon, H. & Blacklow, S. C. Structure et fonction physiologique du récepteur des lipoprotéines de basse densité. Annu. Rév. Biochem. 74, 535–562 (2005).

Lopez, D., Abisambra Socarras, J. F., Bedi, M. & Ness, G. C. Activation du promoteur du récepteur LDL hépatique par l'hormone thyroïdienne. Biochim. Biophys. Acta 1771, 1216–1225 (2007).

Wijers, M., Kuivenhoven, J. A. & amp van de Sluis, B. Le cycle de vie du récepteur des lipoprotéines de basse densité : aperçu des études cellulaires et in vivo. Cour. Avis. Lipidol. 26, 82–87 (2015).

Garcia, C.K. et al. Hypercholestérolémie autosomique récessive causée par des mutations d'une protéine adaptatrice putative du récepteur LDL. Science 292, 1394–1398 (2001). Cette étude identifie que des mutations dans le ARH provoque une forme d'hypercholestérolémie différente de celle causée par un déficit en LDLR chez l'homme.

Morris, S. M. & Cooper, J. A. Disabled-2 colocalise avec le LDLR dans des fosses recouvertes de clathrine et interagit avec AP-2. Trafic 2, 111–123 (2001).

Rudenko, G. et al. Structure du domaine extracellulaire du récepteur LDL au pH endosomal. Science 298, 2353–2358 (2002).

Bartuzi, P. et al. Le tri endosomal des LDLR médié par CCC et WASH est nécessaire pour une clairance normale des LDL circulants. Nat. Commun. 7, 10961 (2016).

Fedoseienko, A. et al. La famille COMMD régule les taux plasmatiques de LDL et atténue l'athérosclérose en stabilisant le complexe CCC dans le trafic endosomal de LDLR. Circ. Rés. 122, 1648–1660 (2018).

Li, J. & Pfeffer, S.R. Les glycoprotéines membranaires lysosomales se lient au cholestérol et contribuent à l'exportation du cholestérol lysosomal. eLife 5, e21635 (2016).

Kwon, H.J. et al. La structure du domaine N-terminal de NPC1 révèle des sous-domaines distincts pour la liaison et le transfert du cholestérol. Cellule 137, 1213–1224 (2009). Cet article fournit des preuves structurelles montrant que le cholestérol se lie directement au domaine N-terminal de NPC1. Sur la base des structures, les auteurs ont proposé que NPC1 reçoive le cholestérol de NPC2 et l'insère dans la membrane lysosomale.

Chu, B.B. et al. Transport du cholestérol à travers les contacts membranaires lysosome-peroxysome. Cellule 161, 291–306 (2015).

Xiao, J. et al. Transport du cholestérol à travers les contacts membranaires peroxysome-ER attachés par PI(4,5)P2 et des synaptotagmines étendues. Sci. Chine Life Sci. 62, 1117–1135 (2019).

Yang, H. Synaptotagmines étendues, contact peroxysome-réticulum endoplasmique et transport du cholestérol. Sci. Chine Life Sci. 62, 1266–1269 (2019).

Du, X. et al. Rôle de la protéine 5 liée à la protéine de liaison à l'oxystérol dans le trafic du cholestérol endosomal. J. Cell Biol. 192, 121–135 (2011).

Zhao, K. & Ridgway, N. D. La protéine liée à la protéine de liaison à l'oxystérol 1L régule la sortie du cholestérol du système endo-lysosomal. Cellule Rep. 19, 1807–1818 (2017).

Wang, H. et al. ORP2 délivre du cholestérol à la membrane plasmique en échange de phosphatidylinositol 4, 5-bisphosphate (PI(4,5)P2. Mol. Cellule 73, 458–473 (2019).

Infante, R. E. & Radhakrishnan, A. Le transport continu d'une petite fraction du cholestérol de la membrane plasmique vers le réticulum endoplasmique régule le cholestérol cellulaire total. eLife 6, e25466 (2017).

Adi, D. et al. La variante IDOL G51S est associée à un taux de cholestérol sanguin élevé et augmente la dégradation des récepteurs des lipoprotéines de basse densité. Artériosclér. Thromb. Vasc. Biol. 39, 2468–2479 (2019).

Zelcer, N., Hong, C., Boyadjian, R. & Tontonoz, P. LXR régule l'absorption du cholestérol par l'ubiquitination Idol-dépendante du récepteur LDL. Science 325, 100–104 (2009). Ce travail identifie que IDOLE est un gène cible LXR et que la protéine IDOL favorise l'ubiquitylation et la dégradation du LDLR dans les tissus extrahépatiques chez la souris.

Hong, C. et al. L'IDOL de l'ubiquitine ligase E3 induit la dégradation des membres de la famille des récepteurs des lipoprotéines de basse densité VLDLR et ApoER2. J. Biol. Chem. 285, 19720–19726 (2010).

Calkin, A.C. et al. La reconnaissance de la ligase E3 dépendante de FERM est un mécanisme conservé pour la dégradation ciblée des récepteurs des lipoprotéines. Proc. Natl Acad. Sci. Etats-Unis 108, 20107–20112 (2011).

Sorrentino, V. et al. Des domaines fonctionnels distincts contribuent à la dégradation du récepteur des lipoprotéines de basse densité (LDLR) par le dégradeur inductible par l'ubiquitine ligase E3 du LDLR (IDOL). J. Biol. Chem. 286, 30190–30199 (2011).

Zhang, L. et al. Le complexe IDOL–UBE2D médie la dégradation dépendante des stérols du récepteur LDL. Gènes Dev. 25, 1262–1274 (2011).

Scotti, E. et al. IDOL stimule l'endocytose indépendante de la clathrine et la dégradation lysosomale multivésiculaire médiée par le corps du récepteur des lipoprotéines de basse densité. Mol. Cellule. Biol. 33, 1503–1514 (2013).

Sorrentino, V. et al. L'axe LXR-IDOL définit une voie endocytaire indépendante de la clathrine, des cavéoles et de la dynamine pour l'internalisation du LDLR et la dégradation lysosomale. J. Lipid Res. 54, 2174–2184 (2013).

Hong, C. et al. L'axe LXR-Idol régule de manière différentielle les taux plasmatiques de LDL chez les primates et les souris. Cellule métab. 20, 910–918 (2014). Cette étude montre que l'IDOL est exprimé différemment chez les souris et les primates non humains, et que l'activation de la voie LXR-IDOL réduit la protéine LDLR hépatique et élève les taux plasmatiques de LDL chez les primates non humains.

Scotti, E. et al. La perturbation ciblée du gène Idol modifie la régulation cellulaire du récepteur des lipoprotéines de basse densité par les stérols et les agonistes du récepteur X du foie. Mol. Cellule. Biol. 31, 1885–1893 (2011).

Nelson, J.K. et al. L'inhibition de la deubiquitylase révèle une régulation transcriptionnelle indépendante du récepteur X du foie de l'IDOL de l'ubiquitine ligase E3 et de l'absorption des lipoprotéines. J. Biol. Chem. 291, 4813–4825 (2016).

Nelson, J.K. et al. La deubiquitylase USP2 régule la voie LDLR en s'opposant à l'IDOL E3-ubiquitine ligase. Circ. Rés. 118, 410–419 (2016).

Seidah, N. G. & Prat, A. La biologie et le ciblage thérapeutique des proprotéines convertases. Nat. Rev. Drug Discov. 11, 367–383 (2012).

Cunningham, D. et al. Etudes structurales et biophysiques de PCSK9 et de ses mutants liés à l'hypercholestérolémie familiale. Nat. Structurer. Mol. Biol. 14, 413–419 (2007).

Horton, J.D., Cohen, J.C. & Hobbs, H.H. PCSK9 : une convertase qui coordonne le catabolisme des LDL. J. Lipid Res. 50, S172–S177 (2009).

Lagace, T. A. Dégradation PCSK9 et LDLR : mécanismes de régulation dans la circulation et dans les cellules. Cour. Avis. Lipidol. 25, 387–393 (2014).

Kwon, H.J., Lagace, T.A., McNutt, M.C., Horton, J.D. & Deisenhofer, J. Base moléculaire pour la reconnaissance des récepteurs LDL par PCSK9. Proc. Natl Acad. Sci. Etats-Unis 105, 1820–1825 (2008).

Zhang, D.W. et al. La liaison de la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 à la répétition A de type facteur de croissance épidermique du récepteur des lipoprotéines de basse densité diminue le recyclage du récepteur et augmente la dégradation. J. Biol. Chem. 282, 18602–18612 (2007). Avec la référence 160, ce travail fournit des preuves structurelles et biochimiques montrant que PCSK9 se lie directement au domaine EGF-A de LDLR.

Gustafsen, C. et al. Les protéoglycanes d'héparane sulfate présentent PCSK9 au récepteur LDL. Nat. Commun. 8, 503 (2017).

Lagacé, T.A. et al. La PCSK9 sécrétée diminue le nombre de récepteurs LDL dans les hépatocytes et dans le foie des souris parabiotiques. J. Clin. Investir. 116, 2995–3005 (2006). Cette étude utilise des souris parabiotiques pour montrer que la PCSK9 sécrétée dans le plasma peut dégrader le LDLR à la surface des hépatocytes.

Wang, Y., Huang, Y., Hobbs, H. H. & amp Cohen, J. C. Caractérisation moléculaire de la dégradation médiée par la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 du LDLR. J. Lipid Res. 53, 1932–1943 (2012).

Tveten, K. et al. L'interaction entre le domaine de liaison au ligand du récepteur LDL et le domaine C-terminal de PCSK9 est nécessaire pour que PCSK9 reste lié au récepteur LDL pendant l'acidification endosomale. Hum. Mol. Genet. 21, 1402–1409 (2012).

Zhang, D. W., Garuti, R., Tang, W. J., Cohen, J. C. & Hobbs, H. H. Exigences structurelles pour la dégradation induite par PCSK9 du récepteur des lipoprotéines de basse densité. Proc. Natl Acad. Sci. Etats-Unis 105, 13045–13050 (2008).

Poirier, S. et al.Dissection des voies cellulaires endogènes de la dégradation des récepteurs des lipoprotéines de basse densité induite par PCSK9 : preuve d'une voie intracellulaire. J. Biol. Chem. 284, 28856–28864 (2009).

Li, H. et al. Le facteur nucléaire hépatocytaire 1α joue un rôle essentiel dans la transcription et la régulation du gène PCSK9 par le composé hypocholestérolémiant naturel berbérine. J. Biol. Chem. 284, 28885–28895 (2009).

Ai, D. et al. Régulation des récepteurs hépatiques LDL par mTORC1 et PCSK9 chez la souris. J. Clin. Investir. 122, 1262–1270 (2012).

Seidah, N. G., Awan, Z., Chrétien, M. & Mbikay, M. PCSK9 : un modulateur clé de la santé cardiovasculaire. Circ. Rés. 114, 1022–1036 (2014).

Seidah, N. G., Chrétien, M. & Mbikay, M. La saga en constante expansion des proprotéines convertases et de leurs rôles dans l'homéostasie corporelle: accent sur les nouvelles fonctions et régulations de la nouvelle proprotéine convertase subtilisine kexine numéro 9. Cour. Avis. Lipidol. 29, 144–150 (2018).

Glerup, S., Schulz, R., Laufs, U. & amp Schluter, K. D. Régulation physiologique et thérapeutique de l'activité PCSK9 dans les maladies cardiovasculaires. Rés. de base Cardiol. 112, 32 (2017).

Naeli, P., Azad, F. M., Malakootian, M., Seidah, N. G. & Mowla, S. J. Régulation post-transcriptionnelle de PCSK9 par miR-191, miR-222 et miR-224. Devant. Genet. 8, 189 (2017).

Fitzgerald, M. L., Mujawar, Z. & Tamehiro, N. Transporteurs ABC, athérosclérose et inflammation. Athérosclérose 211, 361–370 (2010).

Attie, A. D. ABCA1 : au carrefour du cholestérol, du HDL et de l'athérosclérose. Tendances Biochem. Sci. 32, 172–179 (2007).

Rosenson, R.S. et al. Efflux de cholestérol et athéroprotection faisant progresser le concept de transport inverse du cholestérol. Circulation 125, 1905–1919 (2012).

Gelissen, I.C. et al. ABCA1 et ABCG1 agissent en synergie pour réguler l'exportation du cholestérol vers l'apoA-I. Artériosclér. Thromb. Vasc. Biol. 26, 534–540 (2006). Cette étude montre que l'export de cholestérol médié par ABCA1 génère des HDL naissantes qui servent de substrats pour l'export de cholestérol médié par ABCG1.

Quazi, F. & Molday, R. S. Substrats phospholipidiques différentiels et transport directionnel par les protéines de cassette de liaison à l'ATP ABCA1, ABCA7 et ABCA4 et les mutants pathogènes. J. Biol. Chem. 288, 34414–34426 (2013).

Gulshan, K. et al. PI(4,5)P2 est transloqué par ABCA1 à la surface cellulaire où il médie la liaison de l'apolipoprotéine A1 et l'assemblage des HDL naissants. Circ. Rés. 119, 827–838 (2016).

Qian, H. et al. Structure de l'exportateur de lipides humains ABCA1. Cellule 169, 1228–1239 (2017).

Nagata, K. O., Nakada, C., Kasai, R. S., Kusumi, A. & Ueda, K. ABCA1 interconversion dimère-monomère pendant la génération de HDL révélée par l'imagerie d'une molécule unique. Proc. Natl Acad. Sci. Etats-Unis 110, 5034–5039 (2013).

Ishigami, M. et al. Séquestration temporaire du cholestérol et de la phosphatidylcholine dans les domaines extracellulaires d'ABCA1 au cours de la génération de HDL naissante. Sci. représentant 8, 6170 (2018).

Phillips, M. C. ABCA1 est-il une protéine de transfert de lipides ? J. Lipid Res. 59, 749–763 (2018).

Wang, S. H., Gulshan, K., Brubaker, G., Hazen, S. L. & amp Smith, J. D. ABCA1 médie le déploiement de l'apolipoprotéine AI N terminus sur la surface cellulaire avant la lipidation et la libération de lipoprotéines naissantes de haute densité. Artériosclér. Thromb. Vasc. Biol. 33, 1197–1205 (2013).

Boadu, E., Nelson, R. C. & amp Francis, G. A. La mobilisation dépendante de l'ABCA1 du cholestérol lysosomal nécessite la protéine Niemann-Pick C2 fonctionnelle mais pas la protéine Niemann-Pick C1. Biochim. Biophys. Acta 1821, 396–404 (2012).

Takahashi, Y. & amp Smith, J. D. L'efflux de cholestérol vers l'apolipoprotéine AI implique une endocytose et une résécrétion dans une voie dépendante du calcium. Proc. Natl Acad. Sci. Etats-Unis 96, 11358–11363 (1999).

Yokoyama, S. et al. Dégradation d'ABCA1 médiée par la calpaïne : régulation post-traductionnelle d'ABCA1 pour la biogenèse des HDL. Biochim. Biophys. Acta 1821, 547–551 (2012).

Costet, P., Luo, Y., Wang, N. & Tall, A. R. Transactivation dépendante des stérols du promoteur ABC1 par le récepteur X du foie/récepteur X du rétinoïde. J. Biol. Chem. 275, 28240–28245 (2000).

Kemmerer, M., Wittig, I., Richter, F., Brune, B. & Namgaladze, D. AMPK active l'expression de LXRα et ABCA1 dans les macrophages humains. Int. J. Biochem. Cell Biol. 78, 1–9 (2016).

Li, C.H. et al. La puérarine favorise l'efflux de cholestérol médié par ABCA1 et diminue l'accumulation de lipides cellulaires dans les macrophages THP-1. EUR. J. Pharmacol. 811, 74–86 (2017).

Sallam, T. et al. Régulation transcriptionnelle de l'efflux de cholestérol des macrophages et de l'athérogenèse par un long ARN non codant. Nat. Méd. 24, 304–312 (2018). Ce travail identifie un lncRNA sensible à LXR, MeXis, et montre qu'il améliore l'expression d'ABCA1 et l'efflux de cholestérol des macrophages.

Moon, S.H. et al. p53 réprime la voie du mévalonate pour médier la suppression tumorale. Cellule 176, 564–580 (2019). Cette étude montre que p53 peut réprimer la voie du mévalonate en transactivant l'expression d'ABCA1, qui, en plus de médier l'efflux de cholestérol, favorise le transport des stérols de la membrane plasmique vers le RE et, ainsi, inhibe l'activation protéolytique de SREBP2.

Yamauchi, Y. et al. Une carence en l'exportateur de lipides ABCA1 altère le mouvement rétrograde des stérols et perturbe la détection des stérols au niveau du réticulum endoplasmique. J. Biol. Chem. 290, 23464–23477 (2015).

Horie, T. et al. Le microARN-33 codé par un intron de la protéine de liaison à l'élément de régulation des stérols 2 (Srebp2) régule le HDL in vivo. Proc. Natl Acad. Sci. Etats-Unis 107, 17321–17326 (2010).

Rayner, K.J. et al. miR-33 contribue à la régulation de l'homéostasie du cholestérol. Science 328, 1570–1573 (2010). Ce travail identifie miR-33 comme un microARN intronique qui est co-transcrit avec Srebp2 et régule négativement l'expression d'ABCA1 humain et l'expression d'ABCA1 et d'ABCG1 murine, inhibant ainsi l'efflux de cholestérol.

Marquart, T. J., Allen, R. M., Ory, D. S. & Baldan, A. miR-33 relie l'induction de SREBP-2 à la répression des transporteurs de stérols. Proc. Natl Acad. Sci. Etats-Unis 107, 12228–12232 (2010).

Oram, J. F. & Heinecke, J. W. ATP-binding cassette transporter A1 : un exportateur de cholestérol cellulaire qui protège contre les maladies cardiovasculaires. Physiol. Tour. 85, 1343–1372 (2005).

Cavelier, C., Lorenzi, I., Rohrer, L. & von Eckardstein, A. Efflux de lipides par les transporteurs de cassettes de liaison à l'ATP ABCA1 et ABCG1. Biochim. Biophys. Acta 1761, 655–666 (2006).

Rotllan, N., Price, N., Pati, P., Goedeke, L. & Fernandez-Hernando, C. microARN dans le métabolisme des lipoprotéines et les troubles cardiométaboliques. Athérosclérose 246, 352–360 (2016).

Kennedy, M.A. et al. ABCG1 joue un rôle essentiel dans la médiation de l'efflux de cholestérol vers les HDL et dans la prévention de l'accumulation de lipides cellulaires. Cellule métab. 1, 121–131 (2005).

Out, R. et al. Coexistence de cellules spumeuses et d'hypocholestérolémie chez des souris dépourvues des transporteurs ABC A1 et G1. Circ. Rés. 102, 113–120 (2008).

Westerterp, M. et al. La déficience des transporteurs de cassettes liant l'ATP A1 et G1 dans les macrophages augmente l'inflammation et accélère l'athérosclérose chez la souris. Circ. Rés. 112, 1456–1465 (2013).

Wang, N., Lan, D. B., Chen, W. G., Matsuura, F. & Tall, A. R. Les transporteurs de cassettes de liaison à l'ATP G1 et G4 médient l'efflux de cholestérol cellulaire vers les lipoprotéines de haute densité. Proc. Natl Acad. Sci. Etats-Unis 101, 9774–9779 (2004).

Kobayashi, A. et al. Efflux de sphingomyéline, de cholestérol et de phosphatidylcholine par ABCG1. J. Lipid Res. 47, 1791–1802 (2006).

Terasaka, N., Wang, N., Yvan-Charvet, L. & Tall, A. R. Les lipoprotéines de haute densité protègent les macrophages de l'apoptose induite par les lipoprotéines de basse densité oxydées en favorisant l'efflux de 7-cétocholestérol via ABCG1. Proc. Natl Acad. Sci. Etats-Unis 104, 15093–15098 (2007).

Tarling, E. J. & Edwards, P. A. Le transporteur de cassette de liaison ATP G1 (ABCG1) est un transporteur de stérol intracellulaire. Proc. Natl Acad. Sci. Etats-Unis 108, 19719–19724 (2011).

Tarling, E. J. & Edwards, P. A. La localisation intracellulaire de la souris endogène ABCG1 est imitée par le rapport ABCG1-L550 et ABCG1-P550. Artériosclér. Thromb. Vasc. Biol. 36, 1323–1327 (2016).

Sano, O. et al. ABCA1, ABCG1 et ABCG4 sont distribués dans des méso-domaines membranaires distincts et perturbent les domaines résistants aux détergents sur la membrane plasmique. PLOS UN 9, e109886 (2014).

Wang, N., Ranalletta, M., Matsuura, F., Peng, F. & Tall, A. R. La redistribution induite par LXR d'ABCG1 vers la membrane plasmique dans les macrophages améliore l'efflux de masse de cholestérol vers les HDL. Artériosclér. Thromb. Vasc. Biol. 26, 1310–1316 (2006).

Neufeld, E.B. et al. Localisation cellulaire et trafic du transporteur humain ABCG1. La biologie 3, 781–800 (2014).

Pandzic, E. et al. Le transporteur de cassette de liaison à l'ATP, ABCG1, se localise dans les filaments d'actine corticaux. Sci. représentant 7, 42025 (2017).

Vaughan, A. M. & amp Oram, J. F. ABCG1 redistribue le cholestérol cellulaire aux domaines amovibles par les lipoprotéines de haute densité mais pas par les apolipoprotéines appauvries en lipides. J. Biol. Chem. 280, 30150–30157 (2005).

Sankaranarayanan, S. et al. Effets de la composition de l'accepteur et du mécanisme de l'efflux de cholestérol libre cellulaire médié par ABCG1. J. Lipid Res. 50, 275–284 (2009).

Kennedy, M.A. et al. La caractérisation du gène humain ABCG1 - le récepteur X du foie active un promoteur interne qui produit un nouveau transcrit codant pour une forme alternative de la protéine. J. Biol. Chem. 276, 39438–39447 (2001).

Wang, D.L. et al. Le métabolisme des anthocyanes dans le microbiote intestinal favorise le transport inverse du cholestérol chez la souris en réprimant le miARN-10b. Circ. Rés. 111, 967–981 (2012).

Li, D. et al. La protéine kinase activée par l'adénosine monophosphate induit l'efflux de cholestérol des cellules spumeuses dérivées des macrophages et atténue l'athérosclérose chez les souris déficientes en apolipoprotéine E. J. Biol. Chem. 285, 33499–33509 (2010).

Goossens, P. et al. L'efflux de cholestérol membranaire entraîne la reprogrammation des macrophages et la progression tumorale associées à la tumeur. Cellule métab. 29, 1376–1389 (2019).

Graf, G.A. et al. ABCG5 et ABCG8 sont des hétérodimères obligatoires pour le trafic des protéines et l'excrétion du cholestérol biliaire. J. Biol. Chem. 278, 48275–48282 (2003).

Wang, J. et al. Rôles relatifs de ABCG5/ABCG8 dans le foie et l'intestin. J. Lipid Res. 56, 319–330 (2015). Cette étude montre que les ABCG5 et ABCG8 hépatiques médient l'excrétion du cholestérol dans la bile et que les ABCG5 et ABCG8 intestinaux contribuent à l'efflux de cholestérol par la voie non hépatobiliaire.

Wu, J.E. et al. La surexpression hépatique d'ABCG5 et d'ABCG8 augmente le transport hépatobiliaire des stérols mais n'altère pas l'athérosclérose aortique chez les souris transgéniques. J. Biol. Chem. 279, 22913–22925 (2004).

Kosters, A. et al. Relation entre l'expression hépatique des transporteurs de cassettes liant l'ATP G5 et G8 et la sécrétion de cholestérol biliaire chez la souris. J. Hépatol. 38, 710–716 (2003).

Jakulj, L. et al. Le transport transintestinal du cholestérol est actif chez la souris et l'homme et contrôle l'excrétion fécale de stérol neutre induite par l'ézétimibe. Cellule métab. 24, 783–794 (2016). Ce travail montre que l'excrétion trans-intestinale du cholestérol est active chez l'homme et responsable de la plupart des efflux de cholestérol induits par l'ézétimibe.

de Boer, J.F. et al. Le récepteur farnésoïde X intestinal contrôle l'excrétion transintestinale du cholestérol chez la souris. Gastroentérologie 152, 1126–1138 (2017).

Vrins, C. et al. L'hétérodimère ABCG5/ABCG8 transportant les stérols nécessite des sels biliaires pour médier l'efflux de cholestérol. FEBS Lett. 581, 4616–4620 (2007).

Lee, J.Y. et al. Structure cristalline du transporteur de stérol humain ABCG5/ABCG8. La nature 533, 561–564 (2016).

Small, D. M. Rôle des transporteurs ABC dans la sécrétion de cholestérol du foie dans la bile. Proc. Natl Acad. Sci. Etats-Unis 100, 4–6 (2003).

Lu, K. et al. Deux gènes qui correspondent au locus STSL provoquent la sitostérolémie : la structure génomique et le spectre de mutations impliquant la sterolin-1 et la sterolin-2 codées respectivement par ABCG5 et ABCG8. Un m. J. Hum. Genet. 69, 359–359 (2001).

Berge, K.E. et al. Accumulation de cholestérol alimentaire dans la sitostérolémie causée par des mutations des transporteurs ABC adjacents. Science 290, 1771–17751 (2000).

Remaley, A.T. et al. Analyse comparative du génome des éléments régulateurs potentiels dans le groupe de gènes ABCG5-ABCG8. Biochimie. Biophys. Rés. Commun. 295, 276–282 (2002).

Freeman, L.A. et al. Le récepteur nucléaire orphelin LRH-1 active le promoteur intergénique ABCG5/ABCG8. J. Lipid Res. 45, 1197–1206 (2004).

Sumi, K. et al. L'interaction coopérative entre le facteur nucléaire des hépatocytes 4α et les facteurs de transcription GATA régule les transporteurs de stérols de la cassette de liaison à l'ATP ABCG5 et ABCG8. Mol. Cellule. Biol. 27, 4248–4260 (2007).

Biddinger, S.B. et al. La résistance hépatique à l'insuline favorise directement la formation de calculs biliaires de cholestérol. Nat. Méd. 14, 778–782 (2008).

Balasubramaniyan, N., Ananthanarayanan, M. & Suchy, F. J. Le facteur nucléaire-κB régule l'expression de plusieurs gènes codant pour les protéines de transport du foie. Un m. J. Physiol. Gastro-intérêt. Physiol du foie. 310, G618–G628 (2016).

Repa, J.J. et al. Régulation des transporteurs de stérols des cassettes de liaison à l'ATP ABCG5 et ABCG8 par les récepteurs X du foie α et β. J. Biol. Chem. 277, 18793–18800 (2002).

Yu, L. Q. et al. La stimulation de l'excrétion du cholestérol par l'agoniste du récepteur X du foie nécessite les transporteurs de cassettes G5 et G8 de liaison à l'ATP. J. Biol. Chem. 278, 15565–15570 (2003).

Retour, S.S. et al. Activation transcriptionnelle coopérative des gènes ABCG5 et ABCG8 des transporteurs de stérols de la cassette de liaison à l'ATP par des récepteurs nucléaires, y compris Liver-X-Receptor. Représentant BMB 46, 322–327 (2013).

Li, T. et al. La surexpression de la cholestérol 7α-hydroxylase favorise la synthèse et la sécrétion des acides biliaires hépatiques et maintient l'homéostasie du cholestérol. Hépatologie 53, 996–1006 (2011).

Rogers, M.A. et al. Acyl-CoA : cholestérol acyltransférases (ACAT/SOAT) : enzymes avec de multiples stérols comme substrats et comme activateurs. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 151, 102–107 (2015).

Joyce, C.W. et al. La topologie des membranes ACAT1 et ACAT2 sépare un résidu sérine essentiel à l'activité des côtés opposés de la membrane du réticulum endoplasmique. Mol. Biol. Cellule 11, 3675–3687 (2000).

Lin, S., Lu, X. H., Chang, C. C. Y. & Chang, T. Y. Acyl-coenzyme A : cholestérol acyltransférase exprimée dans les cellules d'ovaire de hamster chinois : topologie membranaire et emplacement du site actif. Mol. Biol. Cellule 14, 2447–2460 (2003).

Guo, Z.Y., Lin, S., Heinen, J.A., Chang, C.C.Y. & Chang, T.Y. Le site actif His-460 de l'acyl-coenzyme A:cholestérol acyltransférase 1 réside dans un domaine transmembranaire non divulgué jusqu'à présent. J. Biol. Chem. 280, 37814–37826 (2005).

Yu, C.J. et al. L'acyl-CoA:cholestérol acyltransférase-1 humaine est une enzyme homotétramère dans les cellules intactes et in vitro. J. Biol. Chem. 274, 36139–36145 (1999).

Yu, C. et al. Rôle du domaine hydrophile N-terminal de l'acyl-coenzyme A:cholestérol acyltransférase 1 sur la structure quaternaire et l'efficacité catalytique de l'enzyme. Biochimie 41, 3762–3769 (2002).

Das, A., Davis, M.A. & Rudel, L.L. Identification des résidus putatifs du site actif des enzymes ACAT. J. Lipid Res. 49, 1770–1781 (2008).

Sakashita, N. et al. Localisation de l'acyl-coenzyme A:cholestérol acyltransférase-1 (ACAT-1) dans les macrophages et dans divers tissus. Un m. J. Pathol. 156, 227–236 (2000).

Chang, C.C.Y. et al. Quantification immunologique et localisation de l'ACAT-1 et de l'ACAT-2 dans le foie et l'intestin grêle humains. J. Biol. Chem. 275, 28083–28092 (2000).

Miyazaki, A. et al. Expression de la protéine ACAT-1 dans les lésions athéroscléreuses humaines et les monocytes-macrophages humains en culture. Artériosclér. Thromb. Vasc. Biol. 18, 1568–1574 (1998).

Fazio, S. et al. Augmentation de l'athérosclérose chez les souris sans récepteur LDL dépourvues d'ACAT1 dans les macrophages. J. Clin. Investir. 107, 163–171 (2001).

Su, Y.R. et al. Réduction de l'efflux de cholestérol médié par ABCA1 et accélération de l'athérosclérose chez les souris déficientes en apolipoprotéine E dépourvues d'ACAT1 dérivée des macrophages. Circulation 111, 2373–2381 (2005).

Melton, E.M. et al. myéloïde Acat1/Soat1 KO atténue les réponses pro-inflammatoires dans les macrophages et protège contre l'athérosclérose dans un modèle de lésions avancées. J. Biol. Chimie. 294, 15836–15849 (2019).

Li, J. et al. L'abrogation de l'estérification du cholestérol supprime la croissance et les métastases du cancer du pancréas. Oncogène 35, 6378–6388 (2016).

Yue, S.H. et al. L'accumulation d'ester de cholestérol induite par la perte de PTEN et l'activation de PI3K/AKT sous-tend l'agressivité du cancer de la prostate chez l'homme. Cellule métab. 19, 393–406 (2014).

Yang, W. et al. Renforcement de la réponse antitumorale des cellules CD8+ T en modulant le métabolisme du cholestérol. La nature 531, 651–655 (2016).

Chang, C.C.Y. et al. L'acyl-CoA:cholestérol acyltransférase-1 (ACAT-1) purifiée jusqu'à l'homogénéité essentielle utilise le cholestérol dans des micelles mixtes ou dans des vésicules d'une manière hautement coopérative. J. Biol. Chem. 273, 35132–35141 (1998).

Liu, J., Chang, C. C., Westover, E. J., Covey, D. F. & Chang, T. Y. Étude de l'allostérisme de l'acyl-CoA:cholestérol acyltransférase (ACAT) à l'aide de divers stérols : études in vitro et sur cellules intactes. Biochimie. J. 391, 389–397 (2005).

Zhang, Y. et al. Le cholestérol est supérieur au 7-cétocholestérol ou au 7α-hydroxycholestérol en tant qu'activateur allostérique de l'acyl-coenzyme A:cholestérol acyltransférase 1. J. Biol. Chem. 278, 11642–11647 (2003).

Rogers, M.A. et al. Estérification cellulaire de la prégnénolone par acyl-CoA:cholestérol acyltransférase. J. Biol. Chem. 287, 17483–17492 (2012).

Li, B.L. et al. Organisation du gène humain acyl-CoA:cholestérol acyltransférase-1 (ACAT-1) et preuve que l'ARNm de l'ACAT-1 de 4,3 kilobases est produit à partir de deux chromosomes différents. Biol. Chem. 274, 11060–11071 (1999).

Yang, J.B. et al. Activation transcriptionnelle synergique du gène humain acyl-coenzyme A:cholestérol acyltranstérase-1 par interféron-γ et all-trans-cellules d'acide rétinoïque THP-1. Biol. Chem. 276, 20989–20998 (2001).

Yang, L. et al. Amélioration de l'expression du gène ACAT1 humain pour favoriser la formation de cellules spumeuses dérivées des macrophages par la dexaméthasone. Rés. 14, 315–323 (2004).

Lei, L. et al. Le TNF-α stimule l'expression d'ACAT1 dans les monocytes en différenciation pour favoriser la formation de cellules chargées de CE. J. Lipid Res. 50, 1057–1067 (2009).

Ge, J. et al. L'insuline induit l'expression du gène de l'acyl-coenzyme A:cholestérol acyltransférase1 via les MAP kinases et la CCAAT/enhancer-binding protein . J. Cell. Biochimie. 114, 2188–2198 (2013).

Parini, P. et al. L'ACAT2 est localisée dans les hépatocytes et est la principale enzyme d'estérification du cholestérol dans le foie humain. Circulation 110, 2017–2023 (2004).

Cas, S. et al. ACAT-2, un deuxième acyl-CoA de mammifère : la cholestérol acyltransférase - son clonage, son expression et sa caractérisation. J. Biol. Chem. 273, 26755–26764 (1998).

Nguyen, T. M., Sawyer, J. K., Kelley, K. L., Davis, M. A. & Rudel, L. L. L'estérification du cholestérol par ACAT2 est essentielle pour une absorption intestinale efficace du cholestérol : preuves de la canulation des canaux lymphatiques thoraciques. J. Lipid Res. 53, 95–104 (2012).

Buhman, K.K. et al. Résistance à l'hypercholestérolémie induite par l'alimentation et à la formation de calculs biliaires chez les souris déficientes en ACAT2. Nat. Méd. 6, 1341–1347 (2000).

Repa, J. J., Buhman, K. K., Farese, R. V., Dietschy, J. M. & Turley, S. D. La déficience en ACAT2 limite l'absorption du cholestérol chez la souris nourrie au cholestérol : impact sur l'homéostasie hépatique du cholestérol. Hépatologie 40, 1088–1097 (2004).

Willner, E.L. et al. La carence en acyl CoA:cholestérol acyltransférase 2 prévient l'athérosclérose chez les souris déficientes en apolipoprotéine E. Proc. Natl Acad. Sci. Etats-Unis 100, 1262–1267 (2003).

Lee, R.G. et al. Les esters de cholestérol plasmatique fournis par la lécithine : cholestérol acyltransférase et l'acyl-coenzyme A : cholestérol acyltransférase 2 ont un potentiel athéroscléreux opposé. Circ. Rés. 95, 998–1004 (2004).

Ohshiro, T. et al. Le pyripyropène A, un inhibiteur sélectif de l'acyl-coenzyme A:cholestérol acyltransférase 2, atténue l'hypercholestérolémie et l'athérosclérose dans des modèles murins d'hyperlipidémie. Artériosclér. Thromb. Vasc. Biol. 31, 1108–1115 (2011).

Iqbal, J., Boutjdir, M., Rudel, L. L. & Hussain, M. M. Le MTP spécifique à l'intestin et le déficit global en ACAT2 abaissent l'absorption aiguë du cholestérol avec les chylomicrons et les HDL. J. Lipid Res. 55, 2261–2275 (2014).

Temel, R.E. et al. L'absorption intestinale du cholestérol est considérablement réduite chez les souris déficientes en ABCA1 et ACAT2. J. Lipid Res. 46, 2423–2431 (2005).

Turley, S.D., Valasek, M.A., Repa, J.J. & Dietschy, J.M. De multiples mécanismes limitent l'accumulation de cholestérol non estérifié dans l'intestin grêle des souris déficientes en ACAT2 et en ABCA1. Un m. J. Physiol. Gastro-intérêt. Physiol du foie. 299, G1012–G1022 (2010).

Cho, K.H. et al. Production en masse d'ACAT-1 et d'ACAT-2 humaines pour cribler un inhibiteur spécifique d'une isoforme : une spécificité de substrat et une régulation inhibitrice différentes. Biochimie. Biophys. Rés. Commun. 309, 864–872 (2003).

Temel, R. E., Gebre, A. K., Parks, J. S. & Rudel, L. L. Comparé à l'acyl-CoA:cholestérol O-acyltransférase (ACAT) 1 et à la lécithine:cholestérol acyltransférase, l'ACAT2 affiche la plus grande capacité à différencier le cholestérol du sitostérol. J. Biol. Chem. 278, 47594–47601 (2003).

Nguyen, T.M. et al. ACAT2 et ABCG5/G8 sont tous deux nécessaires pour une absorption efficace du cholestérol chez la souris : preuve de canulation des canaux lymphatiques thoraciques. J. Lipid Res. 53, 1598–1609 (2012).

Pramfalk, C., Davis, M. A., Eriksson, M., Rudel, L. L. & Parini, P. Contrôle de l'expression hépatique ACAT2 par HNF1. J. Lipid Res. 46, 1868–1876 (2005).

Pramfalk, C. et al. Contrôle de l'expression hépatique d'ACAT2 par leçon HNF4α de patients MODY1. Artériosclér. Thromb. Vasc. Biol. 29, 1235–1241 (2009).

Song, B.L. et al. Expression du gène humain acyl-CoA:cholestérol acyltransférase 2 dans les cellules intestinales Caco-2 et dans le carcinome hépatocellulaire. Biochimie. J. 394, 617–626 (2006).

Wang, Y.J. et al. Le cholestérol et les acides gras régulent l'ubiquitylation de la cystéine de l'ACAT2 par oxydation compétitive. Nat. Cell Biol. 19, 808–819 (2017). Ce travail montre que la surcharge lipidique augmente les ROS qui oxydent ACAT2 sur Cys277, diminuant ainsi l'ubiquitylation de la protéine. L'augmentation de l'ACAT2 convertit le cholestérol toxique en ester de cholestérol. Cette étude suggère que l'oxydation compétitive et l'ubiquitylation de Cys est un nouveau mécanisme de détection des ROS.

Widenmaier, S.B. et al. NRF1 est un capteur à membrane du RE qui est au cœur de l'homéostasie du cholestérol. Cellule 171, 1094–1109 (2017). Cette étude montre que le facteur de transcription NRF1 lié au RE peut détecter et répondre à des taux de cholestérol élevés en favorisant l'efflux de cholestérol et en supprimant l'inflammation.

Zambrano, F., Fleischer, S. & Fleischer, B. Composition lipidique de l'appareil de Golgi du rein et du foie de rat en comparaison avec d'autres organites subcellulaires. Biochim. Biophys. Acta 380, 357–369 (1975).

Najafi-Shoushtari, S.H. et al. Le microARN-33 et les gènes de l'hôte SREBP coopèrent pour contrôler l'homéostasie du cholestérol. Science 328, 1566–1569 (2010).

Yang, C.D. et al. Intermédiaires de stérol de la voie de biosynthèse du cholestérol en tant que ligands du récepteur X du foie. J. Biol. Chem. 281, 27816–27826 (2006).

Sallam, T. et al. Rétro-modulation du métabolisme du cholestérol par l'ARN non codant sensible aux lipides LeXis. La nature 534, 124–128 (2016). Ce travail identifie un autre lncRNA sensible à LXR, LeXis, et montre qu'il réprime l'expression de SREBP2 et diminue la biosynthèse du cholestérol.

Jiang, Y. et al. La protéomique identifie de nouvelles cibles thérapeutiques du carcinome hépatocellulaire à un stade précoce. La nature 567, 257–261 (2019).

Ren, R.B. et al. La structure cristalline d'un homologue Insig mycobactérien donne un aperçu de la façon dont ces capteurs surveillent les niveaux de stérol. Science 349, 187–191 (2015).

Gong, X. et al. Informations structurelles sur le transfert de cholestérol médié par Niemann-Pick C1 (NPC1) et l'infection à Ebola. Cellule 165, 1467–1478 (2016).

Gao, Y., Zhou, Y., Goldstein, J. L., Brown, M. S. & Radhakrishnan, A. Les changements de conformation induits par le cholestérol dans le domaine de détection des stérols de la protéine Scap suggèrent un mécanisme de rétroaction pour contrôler la synthèse du cholestérol. J. Biol. Chem. 292, 8729–8737 (2017).

Schumacher, M. M., Jun, D. J., Johnson, B. M. & DeBose-Boyd, R. A. UbiA prenyltransferase domain-containing protein-1 module la dégradation de la HMG-CoA réductase pour coordonner la synthèse des isoprénoïdes stérol et non stérol. J. Biol. Chem. 293, 312–323 (2018).

Cannon, C.P. et al. Ezetimibe ajouté au traitement par statine après des syndromes coronariens aigus. N. Engl. J. Méd. 372, 2387–2397 (2015).

Blom, D.J. et al. Un essai contrôlé par placebo de 52 semaines d'evolocumab dans l'hyperlipidémie. N. Engl. J. Méd. 370, 1809–1819 (2014).

Jiang, S.Y. et al. Découverte d'un puissant dégradeur de la HMG-CoA réductase qui élimine l'accumulation de réductase induite par les statines et abaisse le cholestérol. Nat. Commun. 9, 5138 (2018).

Vite, C.H. et al. La cyclodextrine intracisternale prévient le dysfonctionnement cérébelleux et la mort des cellules de Purkinje dans la maladie féline de Niemann-Pick de type C1. Sci. Trad. Méd. 7, 276ra26 (2015).

Vance, J. E. & Karten, maladie B. Niemann-Pick C et mobilisation du cholestérol lysosomal par la cyclodextrine. J. Lipid Res. 55, 1609–1621 (2014).

Maarup, T.J. et al. 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrine intrathécale chez un seul patient avec Niemann-Pick C1. Mol. Genet. Métab. 116, 75–79 (2015).

Patterson, M.C. et al. dans Les bases métaboliques et moléculaires des maladies héréditaires 8e édition (eds Scriver, C. R., Beaudet, A. L., Sly, W. S., & Valle, D.) 3611–3633 (McGraw-Hill, 2001).

Weiss, J. S. Plus sur la dystrophie cornéenne de Schnyder. Ophtalmologie 116, 2260 (2009).

Nowaczyk, M. J. M. & Irons, M. B. Smith-Lemli-Opitz syndrome: phénotype, histoire naturelle et épidémiologie. Un m. J. Méd. Genet. C 160c, 250–262 (2012).

Goldstein, J.L. & Brown, M.S. dans Les bases métaboliques et moléculaires des maladies héréditaires 8e édition (eds Scriver, C. R., Beaudet, A. L., Sly, W. S., & Valle, D.) 2863-2901 (McGraw-Hill, 2001).

Henderson, R., O'Kane, M., McGilligan, V. & Watterson, S. La génétique et le dépistage de l'hypercholestérolémie familiale. J. Biomed. Sci. 23, 39 (2016).

Kolovou, G.D., Mikhailidis, D.P., Anagnostopoulou, K.K., Daskalopoulou, S.S. & Cokkinos, D.V. Tangier maladie quatre décennies de recherche : un reflet de l'importance du HDL. Cour. Méd. Chem. 13, 771–782 (2006).

Escola-Gil, J.C. et al. Sitostérolémie : diagnostic, investigation et prise en charge. Cour. Athérosclér. représentant 16, 424 (2014).


Régulation hormonale du métabolisme

Les hormones cataboliques et anaboliques dans le corps aident à réguler les processus métaboliques. Hormones cataboliques stimuler la dégradation des molécules et la production d'énergie. Ceux-ci comprennent le cortisol, le glucagon, l'adrénaline/épinéphrine et les cytokines. Toutes ces hormones sont mobilisées à des moments précis pour répondre aux besoins de l'organisme. Hormones anabolisantes sont nécessaires à la synthèse des molécules et comprennent l'hormone de croissance, le facteur de croissance analogue à l'insuline, l'insuline, la testostérone et l'œstrogène. Le tableau suivant résume la fonction de chacune des hormones cataboliques et le tableau suivant résume les fonctions des hormones anabolisantes.

Tableau 1. Hormones cataboliques
Hormone Fonction
Cortisol Libéré de la glande surrénale en réponse au stress, son rôle principal est d'augmenter la glycémie par néoglucogenèse (dégradation des graisses et des protéines)
Glucagon Libéré par les cellules alpha du pancréas, soit en cas de famine, soit lorsque le corps a besoin de générer de l'énergie supplémentaire, il stimule la dégradation du glycogène dans le foie pour augmenter la glycémie. système de rétroaction qui stabilise la glycémie
Adrénaline/épinéphrine Libéré en réponse à l'activation du système nerveux sympathique augmente la fréquence cardiaque et la contractilité cardiaque, resserre les vaisseaux sanguins, est un bronchodilatateur qui ouvre (dilate) les bronches des poumons pour augmenter le volume d'air dans les poumons et stimule la néoglucogenèse
Tableau 2. Hormones anabolisantes
Hormone Fonction
Hormone de croissance (GH) Synthétisé et libéré de l'hypophyse stimule la croissance des cellules, des tissus et des os
Facteur de croissance analogue à l'insuline (IGF) Stimule la croissance des muscles et des os tout en inhibant la mort cellulaire (apoptose)
Insuline Produit par les cellules bêta du pancréas joue un rôle essentiel dans le métabolisme des glucides et des graisses, contrôle les niveaux de glucose dans le sang et favorise l'absorption du glucose dans les cellules du corps. le stocker dans le foie et les muscles sous forme de glucagon son effet est à l'opposé du glycogène le glucagon et l'insuline font partie d'un système de rétroaction négative qui stabilise la glycémie
Testostérone Produit par les testicules chez les mâles et les ovaires chez les femelles stimule une augmentation de la masse musculaire et de la force ainsi que la croissance et le renforcement des os
Oestrogène Produit principalement par les ovaires, il est également produit par le foie et les glandes surrénales. Ses fonctions anabolisantes incluent l'augmentation du métabolisme et des dépôts de graisse.

Troubles des processus métaboliques : syndrome de Cushing et maladie d'Addison

Comme on peut s'y attendre pour un processus physiologique fondamental comme le métabolisme, des erreurs ou des dysfonctionnements dans le processus métabolique conduisent à une physiopathologie ou, s'ils ne sont pas corrigés, à un état pathologique. Les maladies métaboliques sont le plus souvent le résultat d'un dysfonctionnement de protéines ou d'enzymes critiques pour une ou plusieurs voies métaboliques. Un dysfonctionnement des protéines ou des enzymes peut être la conséquence d'une altération ou d'une mutation génétique. Cependant, des protéines et des enzymes fonctionnant normalement peuvent également avoir des effets délétères si leur disponibilité n'est pas adaptée de manière appropriée aux besoins métaboliques. Par exemple, une production excessive de l'hormone cortisol donne lieu au syndrome de Cushing. Cliniquement, le syndrome de Cushing se caractérise par une prise de poids rapide, en particulier dans la région du tronc et du visage, la dépression et l'anxiété. Il convient de mentionner que les tumeurs de l'hypophyse qui produisent de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH), qui stimule ensuite le cortex surrénalien pour libérer un excès de cortisol, produisent des effets similaires. Ce mécanisme indirect de surproduction de cortisol est appelé maladie de Cushing.

Les patients atteints du syndrome de Cushing peuvent présenter une glycémie élevée et présentent un risque accru de devenir obèse. Ils montrent également une croissance lente, une accumulation de graisse entre les épaules, des muscles faibles, des douleurs osseuses (car le cortisol provoque la décomposition des protéines pour fabriquer du glucose via la néoglucogenèse) et de la fatigue. D'autres symptômes incluent une transpiration excessive (hyperhidrose), une dilatation capillaire et un amincissement de la peau, ce qui peut entraîner des ecchymoses faciles. Les traitements du syndrome de Cushing visent tous à réduire les niveaux excessifs de cortisol. Selon la cause de l'excès, le traitement peut être aussi simple que l'arrêt de l'utilisation des pommades au cortisol. En cas de tumeurs, la chirurgie est souvent utilisée pour retirer la tumeur incriminée. Lorsque la chirurgie est inappropriée, la radiothérapie peut être utilisée pour réduire la taille d'une tumeur ou enlever des parties du cortex surrénalien. Enfin, il existe des médicaments qui peuvent aider à réguler les quantités de cortisol.

Une production insuffisante de cortisol est également problématique. L'insuffisance surrénale, ou maladie d'Addison, est caractérisée par une production réduite de cortisol par la glande surrénale. Cela peut résulter d'un dysfonctionnement des glandes surrénales - elles ne produisent pas assez de cortisol - ou cela peut être la conséquence d'une diminution de la disponibilité de l'ACTH par l'hypophyse. Les patients atteints de la maladie d'Addison peuvent présenter une pression artérielle basse, une pâleur, une faiblesse extrême, de la fatigue, des mouvements lents ou lents, des étourdissements et des envies de sel en raison de la perte de sodium et d'un taux élevé de potassium dans le sang (hyperkaliémie). Les victimes peuvent également souffrir de perte d'appétit, de diarrhée chronique, de vomissements, de lésions buccales et d'une couleur de peau inégale. Le diagnostic implique généralement des tests sanguins et des tests d'imagerie des glandes surrénales et hypophysaires. Le traitement implique une thérapie de remplacement du cortisol, qui doit généralement être poursuivie à vie.


Contrôle de la température chez les nouveau-nés

Taux métabolique standard

Le taux métabolique au repos dépend de plusieurs facteurs, dont l'activité physique, la température ambiante, l'alimentation, l'effet thermique des aliments, la thermogenèse induite par l'alimentation (anciennement appelée action dynamique spécifique), l'heure de la journée (rythmicité diurne), l'âge et le taux de croissance. Par convention, les conditions utilisées pour la mesure du taux métabolique au repos ont été standardisées : (1) les sujets doivent être éveillés et avoir jeûné au moins 12 heures (2) ils doivent être complètement détendus et (3) les conditions thermoneutres doivent être maintenues .

Le taux métabolique mesuré dans ces conditions standard est appelé le le taux métabolique basal (BMR). Il est peu probable que les nouveau-nés remplissent les première et deuxième conditions standard en même temps, c'est pourquoi des conditions spéciales de mesure doivent être définies. Les conditions suivantes ont été suggérées 6 :

Le nourrisson doit rester sur un programme d'alimentation normal (cette suggestion n'est pas déraisonnable car l'augmentation maximale du métabolisme énergétique chez les nourrissons n'est que de 4 % à 10 % après une tétée ordinaire).

Les mesures doivent être effectuées dans une période de 5 à 10 minutes, pendant laquelle le nourrisson est complètement détendu (contrairement aux conditions standard BMR, le nourrisson n'a pas besoin d'être éveillé). La détermination du taux métabolique peut même être effectuée pendant le sommeil postprandial. 7

Les mesures doivent être effectuées dans des conditions thermoneutres.

Le taux métabolique minimum ainsi mesuré est appelé taux métabolique standard (SMR) ou taux métabolique minimum observé. 8 La désignation BMR ne doit être utilisée que pour les déterminations effectuées dans les conditions standard utilisées chez les adultes. Selon la raison pour laquelle le taux métabolique est mesuré, des périodes d'observation plus longues (c'est-à-dire 3 à 6 heures) sont nécessaires. 9,10


Résumé de la section

La dégradation et la synthèse des glucides, des protéines et des lipides sont liées aux voies du catabolisme du glucose. Les glucides qui peuvent également alimenter le catabolisme du glucose comprennent le galactose, le fructose et le glycogène. Ceux-ci se connectent avec la glycolyse. Les acides aminés des protéines se connectent au catabolisme du glucose via le pyruvate, l'acétyl CoA et les composants du cycle de l'acide citrique. La synthèse du cholestérol commence avec l'acétyl CoA, et les composants des triglycérides sont captés par l'acétyl CoA et entrent dans le cycle de l'acide citrique.


Possibilités d'accès

Obtenez un accès complet au journal pendant 1 an

Tous les prix sont des prix NET.
La TVA sera ajoutée plus tard dans la caisse.
Le calcul des taxes sera finalisé lors du paiement.

Obtenez un accès limité ou complet aux articles sur ReadCube.

Tous les prix sont des prix NET.


Régulation des sirtuines par biosynthèse systémique du NAD+

2.1 Présentation

La nicotinamide adénine dinucléotide (NAD + ) est une monnaie énergétique universelle nécessaire à divers processus cellulaires médiateurs de l'homéostasie métabolique, de la réponse aux dommages, de la réaction immunitaire et bien d'autres. 1-3 Alors que le NAD + est bien reconnu pour son importance en tant que coenzyme dans les réactions d'oxydoréduction, son rôle en tant que cosubstrat a attiré une attention considérable au cours des deux dernières décennies. Le NAD + a été initialement découvert par Harden et Young en tant que substance de faible poids moléculaire extraite de levure qui favorise la fermentation alcoolique. 4 Depuis sa découverte, le NAD + et sa forme réduite le NADH, ainsi que le NADP + et le NADPH, ont été bien étudiés en tant que coenzymes pour de nombreuses réactions redox. 5 NAD + a également été identifié comme cosubstrat pour l'ADN ligase, les poly-ADP-ribose polymérases (PARP) et les CD38/157 ADP-ribosyl cyclases. 6–8 En 2000, NAD + a été identifié comme un cosubstrat essentiel pour une famille de régulateurs d'information silencieux 2 (SIR2) conservés au cours de l'évolution, de protéines désacétylases, également appelées sirtuines. 9 Il a été démontré que la protéine SIR2 de levure et son homologue de souris, maintenant appelée SIRT1, désacétylent les lysines 9 et 14 de l'histone H3 et la lysine 16 de H4 d'une manière NAD + -dépendante. Cette activité enzymatique sans précédent a immédiatement suggéré que les sirtuines fonctionnent comme des capteurs de l'état énergétique cellulaire représenté par le NAD + , reliant le métabolisme cellulaire et la régulation épigénétique.

Depuis lors, la biologie des sirtuines a évolué rapidement, démontrant les fonctions pléiotropes NAD + -dépendantes des sirtuines dans de nombreux processus biologiques critiques, en particulier dans la régulation du vieillissement et de la longévité, dans divers organismes modèles. 10-12 Bien qu'un défi ait été soulevé pour l'importance des sirtuines dans le contrôle du vieillissement et de la longévité, de nombreuses études ont maintenant fermement confirmé que les sirtuines contrôlent le processus de vieillissement et favorisent la longévité chez les levures, les vers, les mouches et les souris. 13–22 Par exemple, chez les mammifères, les souris transgéniques surexprimant SIRT1 (BRASTO) spécifiques du cerveau présentent un retard significatif du vieillissement et de l'allongement de la durée de vie chez les souris mâles et femelles. 18 De plus, les souris transgéniques SIRT6 du corps entier présentent une prolongation de la durée de vie, bien que seuls les mâles présentent le phénotype. 19 Une telle fonction conservée au cours de l'évolution des sirtuines dans le contrôle du vieillissement et de la longévité est principalement due à leur importance dans la régulation de la résilience physiologique de chaque organisme. Un bon exemple de ce cas est la restriction alimentaire. La restriction alimentaire est un régime alimentaire bien étudié qui retarde le vieillissement et prolonge la durée de vie de nombreuses espèces diverses, notamment les levures, les vers, les mouches, les rongeurs et les primates. 23-27 Il est intéressant de noter que les sirtuines jouent un rôle essentiel dans la médiation des réponses physiologiques aux restrictions alimentaires, l'activation de programmes transcriptionnels qui favorisent l'efficacité métabolique et la stimulation du métabolisme oxydatif mitochondrial, qui augmentent tous la résilience physiologique dans tout le corps. 16,23,28-30 Par conséquent, il est concevable que les sirtuines aient évolué pour maximiser la résilience physiologique, en particulier dans des conditions mettant la vie en danger, et favoriser la survie.

Malheureusement, il semble que les sirtuines ne puissent pas maintenir leurs fonctions critiques tout au long de la vie d'un organisme. Il est maintenant devenu clair que la disponibilité de NAD + diminue systématiquement dans divers organismes, de sorte que les sirtuines ne peuvent pas maintenir leurs activités complètes, contribuant aux physiopathologies associées à l'âge dans chaque organisme. 31-34 Pour cette raison, davantage d'études ont récemment commencé à se concentrer sur le lien fonctionnel entre la biosynthèse NAD + et les fonctions de consommation et de sirtuine. Dans ce chapitre, nous discuterons de la régulation de la biosynthèse du NAD +, de la consommation du NAD + et de la régulation des fonctions de la sirtuine par la disponibilité du NAD +, principalement chez les mammifères. Nous discuterons également de l'impact de cette connexion étroite entre le NAD + et les sirtuines sur la régulation du vieillissement et de la longévité et comment les activités des sirtuines peuvent être maintenues pour atténuer le déclin fonctionnel physiologique.


L'hydrolyse PI(4,5)P2 médiée par la synaptojanine 1 est modulée par la courbure membranaire et facilite la fission membranaire

Le phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate [PI(4,5)P₂] joue un rôle fondamental dans l'endocytose médiée par la clathrine. Cependant, il reste à explorer précisément comment le métabolisme du PI(4,5)P₂ est régulé spatialement et temporellement au cours de l'internalisation membranaire et les conséquences fonctionnelles de la déphosphorylation du PI(4,5)P₂ couplée à l'endocytose. En utilisant des tests acellulaires avec des liposomes de diamètres variables, nous montrons que la principale phosphoinositide phosphatase synaptique, la synaptojanine 1 (Synj1), agit avec des générateurs/capteurs de courbure membranaire, tels que la protéine BAR endophiline, pour éliminer préférentiellement PI(4,5) P₂ de membranes courbes par opposition à des membranes relativement plates. De plus, le recrutement in vivo du domaine inositol 5-phosphatase de Synj1 dans les tubules membranaires induits par l'endophiline entraîne une fragmentation et une condensation de ces structures en grande partie d'une manière dépendante de la dynamine. Notre étude soulève la possibilité que des mécanismes basés sur la géométrie puissent contribuer à restreindre spatialement l'élimination du PI(4,5)P₂ pendant l'internalisation membranaire et suggère que la conversion PI(4,5)P₂-en-PI4P réalisée par Synj1 sur des sites à forte courbure peut coopérer avec la dynamine pour réaliser la fission membranaire.

Copyright © 2011 Elsevier Inc. Tous droits réservés.

Déclaration de conflit d'intérêts

Aucun des auteurs de ce manuscrit n'a d'intérêt financier lié à ce travail.