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Comment le fluorouracile inhibe-t-il la synthèse de la pyrimidine ?


Je lisais dans mon manuel de pharmacologie sur le fluorouracile, et mon livre mentionnait que le fluorouracile est un antimétabolite dont la fonction est d'inhiber la synthèse de la pyrimidine. Cependant, j'étais curieux de savoir comment exactement le fluorouracile accomplit cela. Ce médicament est-il impliqué dans un mécanisme spécifique lui permettant d'empêcher la synthèse de la pyrimidine ? Si c'est le cas, comment?


Vos cellules produisent de la thymidine en convertissant l'uridine à l'aide d'une enzyme appelée thymidylate synthase. Le 5-fluorouracile inhibe de manière irréversible cette enzyme.

Voici la structure du 5-Fluorouracile :

Voici le mécanisme que l'enzyme utilise pour fabriquer la thymidine :

Il semble que l'enzyme forme une liaison avec le cycle uridine par l'intermédiaire d'un soufre. Le 5-fluorouracile inhibe probablement la réaction à l'étape suivante car le fluor est beaucoup plus électronégatif que le proton qu'il remplace. Cela rend plus difficile pour les électrons sur la double liaison à l'étape 2 d'attaquer le folate. Peut également inhiber l'étape 3 car le fluor ne voudra pas abandonner ses électrons pour reformer la double liaison. Parce que le 5-fluorouracile est collé au site actif de l'enzyme, l'enzyme ne peut pas accomplir son devoir de convertir l'uridine en thymidine. Parce que vous ne pouvez pas utiliser d'uridine dans votre ADN, vos cellules n'ont pas assez de thymidine pour copier l'ADN et la réplication est ralentie. Si les réserves de thymidine sont suffisamment faibles, les cellules peuvent mourir.


Prévention de l'inhibition de la croissance causée par le 5-fluorouracile chez Sordaria fimicola

Croissance (accumulation de poids sec) de Sordaria fimicola en culture liquide sur pied (saccharose-nitrate-sels-vitamines) est inhibée par la présence de 5 μM 5-fluorouracile dans le milieu. Cette inhibition est totalement empêchée par l'uracile, la désoxyuridine et le 5-bromouracil, partiellement empêchée (40 à 90 % de croissance observée sans 5-fluorouracile) par l'uridine, la thymidine et la 5-bromodésoxyuridine, et légèrement empêchée par la trifluorothymine, la cytosine, la cytidine, désoxycytidine et 5-méthylcytosine (tous à 0,5 à 1 mM). La thymidine et la thymine riboside étaient sans effet apparent. La croissance est également inhibée par 0,2 mM de 6-azauracile, et cette inhibition a été complètement empêchée par l'uracile et l'uridine, partiellement empêchée par la désoxyuridine, le 5-bromouracil, la cytidine et la 5-méthylcytosine, et légèrement empêchée par la thymine, la thymidine, la 5-bromodésoxyuridine, cytosine et désoxycytidine. Les données suggèrent que l'inhibition observée de la croissance par le 5-fluorouracile est due à l'inhibition à la fois de la synthèse de l'acide ribonucléique et de l'acide désoxyribonucléique. Les données permettent également des inférences concernant les interconversions de pyrimidine dans S. fimicola c'est-à-dire que la thymine peut être anabolisée en acide thymidylique sans d'abord être déméthylée, bien que la déméthylation semble se produire également.


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Introduction

Les tumeurs activent les voies de biosynthèse des purines et des pyrimidines pour augmenter l'apport de nucléotides afin de répondre aux besoins des cellules hautement prolifératives [1, 2]. Les purines, les nucléotides à base d'adénine et de guanine et les pyrimidines, à base d'uracile, de cytosine ou de thymine, sont nécessaires à la synthèse de l'ARN, de l'ADN, des sucres activés par les nucléotides et des lipides [3]. Les purines et les pyrimidines peuvent être synthétisées par 2 voies alternatives : la de novo voies qui métabolisent le ribose et les acides aminés dans une série de réactions enzymatiques et les voies de récupération qui recyclent les nucléotides présents dans les cellules ou leur environnement par des réactions de phosphorylation/déphosphorylation [3].

Les 6 réactions enzymatiques du de novo La voie de biosynthèse de la pyrimidine est réalisée par 3 enzymes essentielles : 1-Carbamoyl-Phosphate Synthetase 2, 2-Aspartate Transcarbamylase et 3-Dihydroorotase (CAD) Dihydroorotate déshydrogénase (quinone) (DHODH) et 1-Orotate Phosphoribosyl Transferase et 2-Orotidine-5 '-Décarboxylase/Uridine Monophosphate Synthétase (UMPS). CAD effectue les 3 premières réactions enzymatiques où la glutamine et le bicarbonate sont successivement transformés en carbamoyl-phosphate, carbonyl-L-aspartate et dihydroorotate [3]. La DHODH, la seule enzyme de cette voie qui se localise dans la membrane mitochondriale interne, médie l'oxydation du dihydroorotate en orotate en réduisant l'ubiquinone [4]. Dans les mitochondries, la DHODH interagit également avec les complexes respiratoires II et III [5] ainsi, l'activité de la DHODH est nécessaire au fonctionnement de la chaîne de transport d'électrons mitochondriale en plus de la production de pyrimidines [3]. L'UMPS réalise les 2 dernières étapes de la de novo voie de biosynthèse de la pyrimidine en produisant de l'orotidine monophosphate (OMP) à partir d'orotate et du pentose phosphate phosphoribosyl pyrophosphate (PRPP) grâce à son activité orotate phosphoribosyl transférase, et de l'uridine monophosphate (UMP) par décarboxylation de l'OMP [3]. L'UMP, qui est utilisé pour synthétiser UDP, UTP, dTTP, CTP et dCTP, est le métabolite commun entre le de novo et la voie de synthèse de la pyrimidine de récupération. Dans la voie de récupération, l'UMP peut être générée par la conversion de l'uridine (déjà présente dans les cellules ou prélevée dans l'environnement) en UMP par l'activité de l'uridine/cytidine kinase 1/2 (UCK1/2) [6].

Les gènes codant pour le de novo les enzymes de biosynthèse de la pyrimidine sont régulées positivement dans les cellules hautement prolifératives. L'oncogène MYC régule positivement l'expression de GOUJAT et DHODH [7, 8]. De plus, notre laboratoire a récemment découvert que le facteur de transcription aryl hydrocarbon receptor (AHR), qui est nécessaire à la croissance du glioblastome [9–11], médie l'expression de DHODH et UMPS dans les fibroblastes et les cellules de glioblastome surexprimant MYC [12]. Un autre mécanisme utilisé par les cellules cancéreuses pour stimuler la de novo La voie de synthèse de la pyrimidine est l'activation de CAD par phosphorylation [13]. Il est important de noter que différents types de cancer, tels que la leucémie myéloïde aiguë et chronique (LAM et LMC) [14, 15], le myélome multiple [16], le mélanome [17], le cancer du pancréas induit par K-Ras [18], le sein avec mutation PTEN le cancer ou le glioblastome [19], et les cellules cancéreuses du sein triple-négatives résistantes à la chimiothérapie [13], se sont avérées vulnérables à l'inhibition de la DHODH.

Les cellules cancéreuses augmentent la production de ribosomes pour assurer une synthèse protéique continue pour une croissance cellulaire efficace. Les ARNr, qui constituent environ 80 % de l'ARN cellulaire total [20], sont des composants essentiels des ribosomes et donc nécessaires à la synthèse des protéines. Il existe 4 ARNr matures, 18S, 5.8S et 28S, qui sont dérivés des précurseurs des pré-ARNr 47S transcrits des loci d'ADNr par l'ARN polymérase I et de l'ARNr 5S, synthétisé par l'ARN polymérase III [21]. Il y a environ 400 loci d'ADNr par génome diploïde dans les cellules humaines et environ 20 à 50 % d'entre eux sont transcriptionnellement actifs [22], garantissant que suffisamment d'ARNr est produit pour la biogenèse des ribosomes [21]. Les différentes étapes de la production de ribosomes (transcription de l'ADNr, traitement du pré-ARNr et assemblage des sous-unités du ribosome) se déroulent dans le nucléole [23]. En raison de son implication dans la biogenèse des ribosomes, la morphologie, la taille et/ou le nombre de nucléoles varient en fonction de leur état fonctionnel. En fait, la taille du nucléole est positivement corrélée avec la synthèse d'ARNr, la croissance cellulaire et la malignité des tumeurs [24].

Les glioblastomes sont des gliomes de grade IV et les tumeurs malignes du cerveau les plus fréquentes. Selon le Central Brain Tumor Registry des États-Unis, sur la base de données recueillies de 2001 à 2015, les glioblastomes étaient principalement diagnostiqués chez des patients âgés en moyenne de 65 ans [25]. Cependant, les enfants et les jeunes adultes peuvent également développer des tumeurs du glioblastome. Le taux de survie des patients diagnostiqués avec un glioblastome varie selon l'âge avec un taux de survie global à 5 ​​ans d'environ 6,8 % [25]. Malgré ce faible taux de survie, le traitement du glioblastome ne s'est pas amélioré de manière significative depuis 2005, lorsque l'agent de méthylation de l'ADN, le témozolomide, a été incorporé au schéma thérapeutique standard de résection chirurgicale suivie d'une radiothérapie [26, 27]. Les glioblastomes se développent très rapidement et développent fréquemment une résistance au traitement en augmentant l'expression d'enzymes de réparation de l'ADN telles que la O-6-Méthylguanine-DNA Méthyltransférase (MGMT), expliquant ainsi en partie le très mauvais pronostic [28-30]. Le manque d'options thérapeutiques pour le traitement des patients atteints de glioblastome a suscité un intérêt pour l'identification des dépendances métaboliques des cellules de glioblastome qui peuvent être spécifiquement manipulées [31-33].

Les modifications qui activent le de novo les voies de biosynthèse des nucléotides apparaissent comme des caractéristiques clés des glioblastomes [34-37] et se sont avérées essentielles pour maintenir la tige des cellules initiatrices du glioblastome et la croissance tumorale [34-36]. Récemment, il a été démontré que l'inhibition de la biosynthèse de la purine guanosine monophosphate diminue la production d'ARNr et la croissance des cellules de glioblastome [36], et augmente la sensibilité à la radiothérapie [37]. Ici, nous démontrons que les cellules de glioblastome reposent sur la de novo biosynthèse des pyrimidines pour soutenir la transcription de l'ADNr et donc la croissance cellulaire. L'inhibition de la DHODH, nécessaire à la de novo synthèse des pyrimidines, n'altère pas la croissance cellulaire ou l'abondance des pyrimidines dans les cellules et les tissus normaux, indiquant qu'elles ne dépendent pas entièrement de la de novo voie de synthèse de la pyrimidine pour la synthèse des pyrimidines, la production d'ARNr et la prolifération. Ainsi, nous rapportons ici que les cellules de glioblastome, y compris les cellules résistantes au TMZ, sont spécifiquement vulnérables à l'inhibition pharmacologique de l'enzyme DHODH et à l'inhibition de novo la biosynthèse de la pyrimidine diminue efficacement la production d'ARNr dans les cellules de glioblastome.


Contrôle transcriptionnel et post-transcriptionnel : régulation de l'ARN

Traditionnellement, la recherche sur l'expression génique s'est concentrée sur la régulation transcriptionnelle via les interactions de facteurs de transcription avec des sites de liaison spécifiques, les modifications des histones au sein de la chromatine et la coordination de la dynamique de la chromatine associée aux changements dans la transcription des gènes. La recherche d'aujourd'hui sur l'expression des gènes cherche à comprendre la dynamique de la régulation de l'ARN, dans le but ultime de combler le fossé entre le contrôle transcriptionnel et l'expression des protéines. Les protéines de liaison à l'ARN (RBP) jouent un rôle clé dans la régulation post-transcriptionnelle de l'expression des gènes.


Comment le fluorouracile inhibe-t-il la synthèse de la pyrimidine ? - La biologie

Les nucléotides puriques sont dégradés par une voie (Fig. 21-38) dans laquelle le groupe phosphate est perdu par l'action de la 5'-nucléotidase. L'adénylate produit de l'adénosine, qui est ensuite désaminée en inosine par l'adénosine désaminase. L'inosine est hydrolysée pour donner son hypoxanthine à base de purine et -ribose. L'hypoxanthine est successivement oxydée en xanthine puis en acide urique par la xanthine oxydase, une flavoenzyme qui contient un atome de molybdène et quatre centres fer-soufre (voir Fig. 18-5) dans son groupe prothétique. L'oxygène moléculaire est l'accepteur d'électrons dans cette réaction complexe.

21-38 Catabolisme nucléotidique des purines. Notez que chez les primates, beaucoup plus d'azote est excrété sous forme d'urée via le cycle de l'urée (chapitre 17) que sous forme d'acide urique provenant de la dégradation des purines. De même, chez les poissons, beaucoup plus d'azote est excrété sous forme de NH4 + que l'urée produite par la voie montrée ici.

Le catabolisme des BPF donne également de l'acide urique comme produit final. Le GMP est d'abord hydrolysé pour donner la guanosine nucléoside, qui est ensuite clivée en guanine libre. La guanine subit une élimination hydrolytique de son groupe amino pour produire de la xanthine, qui est convertie en acide urique par la xanthine oxydase (Fig. 21-38).

Les voies de dégradation des pyrimidines conduisent généralement à l'urée. La thymine, par exemple, est dégradée en méthylmalonyl semialdéhyde (Fig. 21-39), qui est un intermédiaire dans la voie de dégradation de la valine. Il est ensuite dégradé en méthylmalonyl-CoA puis en succinyl-CoA (Fig. 17-30).

Des aberrations génétiques dans le métabolisme des purines humaines ont été trouvées, certaines avec des conséquences graves. Par exemple, le déficit en adénosine désaminase conduit à de graves maladies d'immunodéficience chez l'homme. Les lymphocytes T et les lymphocytes B essentiels au système immunitaire ne se développent pas correctement. Un manque d'adénosine désaminase conduit à une augmentation de 100 fois de la concentration de dATP, un puissant effecteur négatif de la ribonucléotide réductase (Fig. 21-35). L'augmentation du dATP conduit à la déficience générale des niveaux d'autres dNTP que l'on observe dans les lymphocytes T. La base de la toxicité des lymphocytes B est moins claire. Les patients présentant un déficit en adénosine désaminase n'ont pas de système immunitaire efficace et ne survivent pas à moins qu'ils ne soient maintenus dans un environnement "à bulles" stérile.

Les bases de purine et de pyrimidine sont recyclées par des voies de récupération

Des bases puriques et pyrimidiques libres sont constamment formées dans les cellules lors de la dégradation métabolique des nucléotides par les voies décrites ci-dessus. Cependant, les purines libres formées lors de la dégradation des nucléotides puriques sont en grande partie récupérées et réutilisées pour fabriquer des nucléotides. Cela se produit par une voie assez différente de la biosynthèse de novo des purines décrite précédemment, dans laquelle le système cyclique purique est assemblé étape par étape sur le ribose-5-phosphate dans une longue série de réactions. Les voies de récupération sont beaucoup plus simples. L'une des principales voies de récupération consiste en une réaction unique catalysée par l'adénosine phosphoribosyltransférase, dans laquelle l'adénine libre réagit avec le PRPP pour donner le nucléotide adénine correspondant :

La guanine libre et l'hypoxanthine (le produit de désamination de l'adénine voir Fig. 21-38) sont récupérées de la même manière par une enzyme différente, l'hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase. Une voie de récupération similaire existe pour les bases pyrimidiques dans les micro-organismes, mais les pyrimidines ne sont pas récupérées en quantités significatives chez les mammifères.

Le manque génétique d'activité hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase, observé presque exclusivement chez les enfants de sexe masculin, entraîne un ensemble étrange de symptômes, appelé syndrome de Lesch-Nyhan. Les enfants atteints de cette maladie génétique, qui se manifeste vers l'âge de 2 ans, sont mentalement retardés et mal coordonnés. De plus, ils sont extrêmement hostiles et montrent des tendances compulsives à l'autodestruction : ils se mutilent en se mordant les doigts, les orteils et les lèvres.

Le syndrome de Lesch-Nyhan illustre l'importance des voies de sauvetage. L'hypoxanthine et la guanine apparaissent continuellement en tant que produits de dégradation des acides nucléiques. Un manque de l'enzyme de récupération cruciale hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase entraîne une augmentation des niveaux de PRPP, ce qui conduit à une augmentation générale de la synthèse de purine de novo. La surproduction de purines entraîne des niveaux élevés de production d'acide urique et des lésions tissulaires semblables à celles de la goutte se produisent (voir ci-dessous). Le cerveau est particulièrement dépendant des voies de récupération, ce qui peut expliquer les dommages au système nerveux central qui surviennent chez les enfants atteints du syndrome de LeschNyhan. Ce syndrome, ainsi que la maladie d'immunodéficience résultant d'un manque d'adénosine désaminase, sont parmi les cibles des premiers essais de thérapie génique humaine (voir encadré 28-2).

La surproduction d'acide urique provoque la goutte

La goutte peut être traitée efficacement par une combinaison de thérapies nutritionnelles et médicamenteuses. Les aliments particulièrement riches en nucléotides et en acides nucléiques, tels que le foie ou les produits glandulaires, sont exclus de l'alimentation. De plus, une amélioration majeure suit l'utilisation du médicament allopurinol (Fig. 21-40), un inhibiteur de la xanthine oxydase, l'enzyme responsable de la conversion des purines en acide urique. Lorsque la xanthine oxydase est inhibée, les produits excrétés du métabolisme des purines sont la xanthine et l'hypoxanthine, qui sont plus solubles dans l'eau que l'acide urique et moins susceptibles de former des dépôts cristallins. L'allopurinol a été développé par Gertrude Elion et George Hitchings, qui ont également développé l'acyclovir, utilisé pour traiter le SIDA, et d'autres analogues de la purine utilisés dans la chimiothérapie anticancéreuse.

21-40 Allopurinol, un inhibiteur de la xanthine oxydase. Seule une légère altération (ombrée) dans la structure du substrat hypoxanthine donne un inhibiteur d'enzyme médicalement efficace. L'allopurinol est un exemple de médicament utile conçu pour être un inhibiteur compétitif.

De nombreux agents chimiothérapeutiques ciblent les enzymes dans les voies de biosynthèse des nucléotides

Le premier ensemble d'exemples comprend des composés qui inhibent les glutamine amidotransférases. Rappelons que la glutamine agit comme un donneur d'azote dans au moins une demi-douzaine de réactions distinctes dans la biosynthèse des nucléotides. Les sites de liaison de la glutamine et le mécanisme par lequel NH4 est extrait sont assez similaires dans bon nombre de ces enzymes. La plupart sont fortement inhibés par les analogues de la glutamine tels que l'azasérine et l'acivicine (Fig. 21-41). L'azasérine, caractérisée par John Buchanan dans les années 1950, a été l'un des premiers exemples d'inactivateur d'enzyme basé sur un mécanisme (inhibiteur suicidaire voir p. 222 et encadré 21-1). L'acivicine est prometteuse en tant qu'agent chimiothérapeutique contre le cancer.

D'autres cibles utiles pour les agents pharmaceutiques sont les enzymes thymidylate synthase et dihydrofolate réductase (Fig. 21-42a). Ces enzymes constituent la seule voie cellulaire pour la synthèse de la thymine. Un inhibiteur qui agit sur la thymidylate synthase, le fluorouracile (Fig. 21-42b), est un agent chimiothérapeutique important. Le fluorouracile lui-même n'est pas l'inhibiteur. Dans la cellule, les voies de récupération la convertissent en désoxynucléoside monophosphate FdUMP, qui se lie ensuite et inactive l'enzyme. Le mécanisme d'action de FdUMP (Fig. 21-43, p. 732) représente un exemple classique d'inactivation enzymatique basée sur un mécanisme. Un autre agent chimiothérapeutique important, le méthotrexate (Fig. 21-42b) est un inhibiteur de la dihydrofolate réductase. Méthotrexate

est un analogue du folate et agit comme un inhibiteur compétitif. L'enzyme lie le méthotrexate environ 100 fois mieux que le dihydrofolate. L'aminoptérine inhibe également la dihydrofolate réductase.

Le potentiel médical des inhibiteurs de la biosynthèse des nucléotides ne se limite pas au traitement du cancer. Toutes les cellules à croissance rapide (y compris les bactéries et les protistes) sont des cibles potentielles. Les protistes parasites, tels que les trypanosomes qui causent la maladie du sommeil africaine (trypanosomiase africaine) manquent de voies pour la biosynthèse de novo des nucléotides et sont particulièrement sensibles aux agents qui interfèrent avec leur piégeage des nucléotides du milieu environnant via des voies de récupération. L'allopurinol (Fig. 21-40) et un certain nombre d'analogues de purine apparentés se sont révélés prometteurs pour le traitement de la trypanosomose africaine et des affections apparentées. (Voir Encadré 21-1 pour une autre approche du traitement de la trypanosomose africaine qui a été rendue possible par les progrès de notre compréhension du métabolisme et du mécanisme enzymatique.)

21-41 La glutamine et deux analogues, l'azasérine et l'acivicine, qui inhibent les glutamine amidotransférases et interfèrent ainsi dans un certain nombre de voies de biosynthèse des acides aminés et des nucléotides.

21-42 Synthèse du thymidylate et métabolisme du folate comme cibles de la chimiothérapie. (a) Au cours de la synthèse du thymidylate, N 5 -,N 10 -méthylènetétrahydrofolate est converti en 7,8-dihydrofolate. Le N5,N1-méthylènetétrahydrofolate est régénéré en deux étapes. Les détails de cette réaction sont montrés dans les Fig. 21-37. Le cycle du folate qui en résulte est une cible majeure de plusieurs agents chimiothérapeutiques. (b) Les agents chimiothérapeutiques importants fluorouracile et méthotrexate. Le fluorouracile est converti en FdLTMP par la cellule et inhibe la thymidylate synthase. Le méthotrexate est un analogue structurel du tétrahydrofolate qui inhibe la dihydrofolate réductase. Les groupes amino et méthyle grisés sur le méthotrexate remplacent respectivement un oxygène carbonyle et un proton, dans l'hydrofolate (voir Fig. 21-37). Un autre analogue important du folate, l'aminoptérine, est identique au méthotrexate, sauf qu'il lui manque le groupe méthyle ombré.

21-43 Mécanisme de conversion du dUMP en dTMP catalysé par la thymidylate synthase, et son inhibition par le FdUMP. Le groupe sulfhydryle nucléophile apporté par l'enzyme et les atomes du cycle de dUMP participant à la réaction sont représentés en rouge : B désigne une chaîne latérale d'acides aminés qui sert de base pour abstraire un proton dans la dernière étape. Les hydrogènes dérivés du groupe méthylène du N5,N1-méthylènetétrahydrofolate sont ombrés en gris. Une nouvelle caractéristique du mécanisme de réaction de la thymidylate synthase (en haut) est un déplacement 1,3-hydrure, qui déplace un ion hydrure (ombré en rouge) de C-6 de H4 folate au groupe méthyle de la thymidine. Il s'agit de la troisième étape de la réaction illustrée ici, et elle entraîne l'oxydation du tétrahydrofolate en dihydrofolate. C'est ce déplacement d'hydrure qui ne se produit apparemment pas lorsque l'analogue FdUMP est le substrat (ci-dessous). Les deux premières étapes de la réaction se déroulent normalement, mais aboutissent à un complexe covalent stable, le FdUMP étant lié de manière covalente à l'enzyme et au tétrahydrofolate. La formation de ce complexe inactive l'enzyme.


Signification et importance biologique de la pyrimidine dans le monde microbien

Les microbes sont des créatures uniques qui s'adaptent à divers modes de vie et à la résistance de l'environnement dans des conditions extrêmes ou défavorables. L'architecture génétique du microbe peut porter une signature significative non seulement dans la position des séquences, mais aussi dans le mode de vie auquel il est adapté. Trouver de nouvelles entités chimiques capables de traiter les infections microbiennes devient un défi pour la société. La présente revue vise à se concentrer sur le compte d'une fraction chimique importante, c'est-à-dire la pyrimidine et ses divers dérivés en tant qu'agents antimicrobiens. Dans les études actuelles, nous représentons plus de 200 pyrimidines en tant qu'agents antimicrobiens avec différentes classes mono-, di-, tri- et tétrasubstituées ainsi que in vitro activités antimicrobiennes des dérivés de pyrimidines qui peuvent faciliter le développement d'agents antimicrobiens plus puissants et efficaces.

1. Introduction

La résistance aux agents antimicrobiens est devenue un problème mondial de plus en plus important et urgent. Sur les 2 millions de personnes qui contractent une infection bactérienne dans les hôpitaux américains chaque année, 70 % des cas impliquent désormais des souches résistantes à au moins un médicament [1]. Dans les communautés et les hôpitaux du monde entier, le nombre de patients atteints d'infections résistantes aux antibiotiques continue d'augmenter [2]. Une cause majeure de préoccupation au Royaume-Uni est la résistance à la méthicilline Staphylococcus aureus (SARM), qui était à de faibles niveaux il y a dix ans mais représente maintenant environ. 50% de tous S. aureus isolats [3]. Des investissements et des recherches substantiels dans le domaine des anti-infectieux sont désormais désespérément nécessaires si l'on veut éviter une crise de santé publique. Les causes de la résistance aux antimicrobiens sont multifactorielles. Dans le cas d'un antibiotique, il a été bien documenté que la résistance est principalement causée par une dépendance excessive continue et une utilisation imprudente de ces agents antibactériens [4] et des preuves croissantes sont obtenues suggérant que la même chose peut être vraie pour l'émergence de la résistance aux biocides [ 5, 6]. La résistance croisée possible des antibiotiques et des biocides en raison du mécanisme de résistance commun [7, 8] est particulièrement préoccupante. La résistance des métaux est observée à la suite d'environnements pollués [9, 10]. La conséquence d'une exposition continue à un environnement antibactérien est un enrichissement en bactéries intrinsèquement résistantes aux antimicrobiens ou ayant acquis un mécanisme de résistance à ces substances [11, 12].

La modification structurelle des médicaments antimicrobiens auxquels la résistance s'est développée s'est avérée être un moyen efficace de prolonger la durée de vie des agents antifongiques tels que les azoles [13], les agents antiviraux tels que les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse [14] et divers agents antibactériens comprenant ??-lactames et quinolones [15]. Il n'est donc pas surprenant que, en réponse à la résistance aux antimicrobiens, les grandes sociétés pharmaceutiques aient eu tendance à concentrer leurs efforts sur l'amélioration des agents antimicrobiens dans les classes établies [16]. Cependant, avec le portefeuille de produits chimiothérapeutiques actuellement disponibles, il a été reconnu que les chercheurs se rapprochent de la fin du jeu en termes d'altérations de la structure parentale. Un appel a donc été lancé pour le développement de nouvelles classes de médicaments qui agissent sur des sites cibles différents de ceux actuellement utilisés [17, 18].

Les composés hétérocycliques sont abondants dans la nature et sont d'une grande importance pour la vie car leurs sous-unités structurelles existent dans de nombreux produits naturels tels que les vitamines, les hormones et les antibiotiques [19, 20] par conséquent, ils ont attiré une attention considérable dans la conception de molécules biologiquement actives [ 21, 22] et la chimie organique avancée [23, 24]. Également dans la famille des composés hétérocycliques, les hétérocycles contenant de l'azote constituent une classe importante de composés dans la chimie médicinale et ont également contribué à la société du point de vue biologique et industriel, ce qui aide à comprendre les processus de la vie [25]. Un cycle à six chaînons totalement insaturé contenant de l'azote est connu sous le nom d'azine [26] ou de pyridine (1) avec deux atomes d'azote, il est connu sous le nom de diazine [27], et avec un azote en position 1,2, il est connu sous le nom de pyridine (2), en position 1,3 sous forme de pyrimidine (3), et en position 1,4 sous forme de pyrazine (4) (Figure 1). Cependant, la revue actuelle a l'intention de se concentrer sur l'importance de la classe d'agents antimicrobiens pyrimidine ainsi que sur les facteurs cliniques et in vitro applications de dérivés de pyrimidine pour faciliter le développement d'agents antimicrobiens plus puissants et efficaces.


2. Pyrimidine : Introduction générale

Pyrimidines (5) sont les composés aromatiques hétérocycliques similaires au benzène et à la pyridine contenant deux atomes d'azote aux positions 1 et 3 des cycles à six chaînons. Les hétérocycles contenant un fragment pyrimidine sont d'un grand intérêt car ils constituent une classe importante de produits naturels et non naturels, dont beaucoup présentent des activités biologiques utiles et des applications cliniques [28, 29]. Les purines et pyrimidines substituées sont très répandues dans les organismes vivants et ont été parmi les premiers composés étudiés par les chimistes organiques [30] (Figure 2(a)).


(une)
(b)
(une)
(b)

Les pyrimidines sont des hétérocycles biologiquement très importants et représentent de loin les membres les plus omniprésents de la famille des diazines avec l'uracile (6) et la thymine (7) étant des constituants de l'acide ribonucléique (ARN) et de l'acide désoxyribonucléique (ADN) et avec la cytosine (8) tous deux étant présents sur la figure 2(b).

En plus de cela, le squelette des pyrimidines est également présent dans de nombreux produits naturels tels que la vitamine B1 (thiamine) et de nombreux composés synthétiques, tels que l'acide barbiturique (9) et Véranal (10) qui sont utilisés comme hypnotiques [31] (Figure 2(b)).

3. Propriétés médicinales des pyrimidines

La présence de base de pyrimidine dans la thymine, la cytosine et l'uracile, qui sont les éléments constitutifs essentiels des acides nucléiques ADN et ARN, est l'une des raisons possibles de leurs applications thérapeutiques généralisées. Les pyrimidines représentent l'une des classes de composés les plus actives possédant un large spectre d'activités biologiques comme des in vitro activité contre l'ADN et l'ARN non apparentés, les virus, y compris les virus de la polioherpès, les diurétiques, les antitumoraux, les anti-VIH et les maladies cardiovasculaires [32]. L'étude de la littérature a indiqué qu'un large éventail d'activités pharmacologiques est présenté par les composés englobant le noyau des pyrimidines. En plus de cela, divers analogues des pyrimidines se sont avérés posséder des propriétés antibactériennes [33-39], antifongiques [40-43], antileishmaniennes [44], anti-inflammatoires [45, 46], analgésiques [47], antihypertensives [48 , 49], antipyrétique [50], antiviral [51-53], antidiabétique [54], antiallergique [55], anticonvulsivant [56], antioxydant [57, 58], antihistaminique [59], herbicide [60] et anticancéreux [61-64] et de nombreux dérivés de pyrimidines possèdent des propriétés potentiellement dépressives du système nerveux central (SNC) [65, 66] et agissent également comme inhibiteurs calciques [67].

4. Applications cliniques et pharmacologiques de la pyrimidine dans le monde microbien : médicaments commercialisés

Au cours des deux dernières décennies, plusieurs dérivés de la pyrimidine ont été développés qui se sont avérés avoir de larges applications cliniques et pharmacologiques [68].

4.1. Agents antibactériens

Les médicaments qui sont inclus dans cette catégorie sont des antifolates possédant une activité antagoniste contre l'acide folique et les sulfamides qui sont des médicaments dérivés de la pyrimidine contenant du soufre.

4.1.1. Antifolates

Les 2-amino-4-hydroxypyrimidines sont des antagonistes de l'acide folique [69], par conséquent, un grand nombre de 2,4-diaminopyrimidines ont été synthétisés comme antifolates et il a finalement été prouvé que ces pyrimidines sont des inhibiteurs de la dihydrofolate réductase (DHFR) [ 70, 71]. Parmi les médicaments à base de 2,4-diaminopyrimidine, on peut citer les suivants.

Médicaments contenant de la pyrimidine trisubstituée. Brodiprime (11) s'avère être un composé antibactérien efficace [72]. Iclaprim (12) qui est un nouvel inhibiteur sélectif du dihydrofolate a été synthétisé sur la base d'une conception médicamenteuse rationnelle et ce médicament s'avère actif contre les souches résistantes à la méthicilline, à la TMP et à la vancomycine [73, 74]. Triméthoprime (13) est un médicament antibactérien qui inhibe sélectivement la DHFR bactérienne [75] (Figure 3).


Médicament contenant de la pyrimidine tétrasubstituée. Pyriméthamine (14) est un inhibiteur sélectif de la DHFR des plasmodes du paludisme [75] (Figure 3).

4.1.2. Médicaments sulfatés

Les médicaments sulfamides contenant de la pyrimidine sont classés sur la base de la substitution et la classification avec l'exemple respectif de médicament est la suivante.

Médicaments sulfamides monosubstitués et disubstitués inclure la sulfadiazine (15), sulfamérazine (16), sulfadimidine (sulfaméthazine) (17), sulfameythoxydiazine (18) et la méthyldiazine (19) (Figure 4). La sulfadiazine, la sulfamérazine et la sulfadimidine sont supérieures aux autres sulfamides et sont utilisées dans certaines infections bactériennes aiguës, la méningite cérébrospinale et les patients allergiques aux pénicillines [68]. Sulfameythoxydiazine (18) possède une bonne demi-vie et la méthyldiazine (19) possède une demi-vie la plus longue d'environ 65 h [76].


Médicaments sulfatés ayant monosubstitué (15), disubstitué (1619) et trisubstitué (2025) pyrimidine.

Les sulfamides trisubstitués inclure la sulfadoxine (20), sulfisomidine (21), sulfadiméthoxine (22), sulfaméthoxine (23), sulfaméthomidine (24) et la sulfacytine (25) (Figure 4).

La sulfadoxine, qui a une demi-vie de 7 à 9 jours, est utilisée pour la prophylaxie du paludisme [77], tandis que la sulfisomidine avec une demi-vie de 7 heures est utilisée comme thérapie combinée aux sulfamides dans le système du complément hémolytique sérique humain [78]. La sulfadiméthoxine a été introduite en 1959 avec une demi-vie d'environ 40 heures et la 4-sulfamidopyrimidine et la sulfaméthoxine apparentées, ayant deux groupes méthoxy en 5 et 6 positions, ont de loin la demi-vie la plus longue d'environ 65 heures. De plus, un nouveau sulfamide à large spectre, la sulfaméthomidine, est relativement non toxique et les patients ont besoin de plus de liquide à ingérer et la sulfacytine serait 3 à 10 fois plus puissante que le sulfaisoxazole et la sulfisomidine [76].

Les sulfamides sont connus pour posséder une bonne activité antibactérienne en association avec le triméthoprime [2,4-diamino-5-(3,4,5-triméthoxy benzyl pyrimidine)], entraînant un effet synergique [79]. Les combinaisons sulfamide-triméthoprime sont largement utilisées pour les infections opportunistes chez les patients atteints du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) [80].

4.2. Antibiotiques

Les antibiotiques contenant un fragment pyrimidines sont en outre classés sur la base de la substitution sur le cycle.

Médicament antibiotique contenant de la pyrimidine disubstituée. Amicétine (26) est un dérivé de la cytosine qui présente une activité contre les bactéries acido-résistantes et Gram-positives ainsi que contre certains autres organismes [81] (Figure 5).


Antibiotiques représentant disubstitués (26) fragment pyrimidine et trisubstitué (2729) fragment pyrimidine.

Médicament antibiotique contenant de la pyrimidine trisubstituée. Plicacétine (26) est un autre dérivé de la cytosine qui présente une activité contre les bactéries [81]. L'antibiotique pyrimidique le plus simple de tous est la baciméthrine (28) (5-hydroxy-2-méthoxy-pyrimidine-4-amine) qui est actif contre plusieurs infections à staphylocoques [81]. Gourgetine (29) est un dérivé de la cytosine actif contre les mycobactéries ainsi que plusieurs bactéries Gram-positives et Gram-négatives (Figure 5). Les antibiotiques aminosides, la phléomycine, la bléomycine et les familles apparentées, sont des antibiotiques à large spectre contenant le cycle pyrimidine [82]. La bléomycine (voir la figure S1 dans le matériel supplémentaire disponible en ligne à l'adresse http://dx.doi.org/10.1155/2014/202784) est déjà utilisée en clinique contre certaines tumeurs comme le lymphome de Hodgkin et le cancer disséminé des testicules [83].

4.3. Agents antiviraux et anti-VIH (SIDA)

Les dérivés de pyrimidines possèdent également de bonnes propriétés antivirales comme par exemple la 5-iododésoxyuridine (30) et UDI (5-iodo-2′-désoxyuridine) (31) ont été largement utilisés pour les infections virales. 5-Trifluorométhyl-2′-désoxyuridine (32) s'est avéré utile contre les infections résistantes au traitement par UDI [84]. 1-(3-Azido-2,3-didésoxypentofuranosyl)-5-méthyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione (33) est un puissant inhibiteur de la in vivo la réplication et les effets cytopathiques du VIH et a été approuvé pour une utilisation contre le SIDA et le complexe sévère lié au SIDA (ARC) [85] (Figure 6).


Lamivudine (34) est un anti-SIDA efficace lorsqu'il est utilisé en association avec la zidovudine cidofovir (35) est utilisé pour le traitement de cytomégalovirus (CMV) [86]. Zidovudine (36) qui est un analogue de la thymidine dans lequel le groupe azido est substitué en position 3 du fragment didésoxyribose est actif contre les virus tumoraux à ARN (rétrovirus) qui sont les agents responsables du SIDA et de la leucémie à cellules T. Zalcitabine (37) est un autre médicament utile et est administré en association avec la zidovudine [87]. Stavudine (38), un nucléoside pyrimidique, s'avère avoir une activité significative contre le virus VIH lorsqu'il est administré en association avec la zidovudine [88].

4.4. Médicaments antifongiques

Les pyrimidines présentent également des propriétés antifongiques (voir figure 7). Flucytosine (39) est une pyrimidine fluorée et est un agent antifongique actif par voie orale qui est utilisé pour le traitement des infections systémiques graves causées par des souches sensibles de Candidose et Cryptocoque [89, 90] et l'hexétidine (40) est principalement utilisé pour le traitement de l'ulcération aphteuse [91]. Récemment, le voriconazole (41) est un médicament disubstitué en phase ?????? essais cliniques comparatifs pour établir son plein potentiel en tant qu'agent antifongique à large spectre [92, 93].


5. In vitro Profil d'activité antimicrobienne des pyrimidines : revue de la littérature

Au cours des dernières années, de grands progrès ont été réalisés dans la synthèse de nouveaux dérivés de pyrimidines dotés d'une puissante activité antimicrobienne. L'examen suivant examinera les in vitro activité antimicrobienne des pyrimidines, une classe de composés hétérocycliques possédant un large éventail de propriétés pharmacologiques. Les in vitro l'activité antimicrobienne est en outre divisée en activités antibactérienne, antifongique, antimycobactérienne, antituberculeuse, antileishmania, antiamibienne, antiparasitaire et antivirale sur la base de son activité contre les micro-organismes particuliers et ces activités sont brièvement discutées à tour de rôle, avec un accent particulier sur la fraction pyrimidine avec leurs études SAR (relations structure activité).

5.1. Activité antibactérienne et activité antifongique

Il s'agit de la première catégorie à décrire ici qui consiste en des dérivés de pyrimidine possédant une activité contre les différentes souches de bactéries et de champignons. Ces divers dérivés de pyrimidine ont été en outre divisés sur la base de la substitution sur le cycle pyrimidique et cette classification est la suivante.

5.1.1. Dérivés de pyrimidine monosubstitués et disubstitués

Kolotova et al. synthétisé des dérivés d'acide dicarboxylique 2-pyrimidylamides et évalué la in vitro activité antibactérienne des composés synthétisés par rapport aux souches standards de E. coli et S. aureus. Les composés (4245) a présenté un in vitro activité antibactérienne contre toutes les souches testées avec une valeur MIC égale à 500-1000 ??g/ml [94]. Les dérivés de l'hydrazone de la vanilline possèdent une puissante activité antibactérienne. Sur la base d'une bioactivité plus élevée des hydrazones, de nouveaux dérivés d'hydrazone (46) ont été synthétisés à partir de l'ester méthylique de l'acide pipéridine-4-carboxylique et vérifiés pour les activités antibactériennes par la méthode de diffusion sur papier en mesurant la zone d'inhibition en millimètres contre Pseudomonas aeruginosa et Staphylococcus aureus souches bactériennes et par rapport aux médicaments standards ciprofloxacine et céfaclor. La zone d'inhibition des composés testés montre que les dérivés d'hydrazone couplés à la vanilline englobent de puissantes bioactivités contre les souches bactériennes [95] (Figure 8).


Sel de pyrimidine tel que 4-méthyl-3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-phényl ammonium-2,5-dichloro-4-hydroxy-3,6-dioxo-cyclohexa-1,4 -diénolate (47) l'acide chloranilique a été synthétisé et criblé pour in vitro activité antibactérienne.Les résultats ont révélé que le composé ci-dessus présentait une bonne activité avec une zone d'inhibition de l'ordre de 16 mm contre les souches bactériennes pathogènes et une bonne activité antifongique avec une inhibition de 56,4 % contre F. oxysporum par rapport au médicament standard [96] (Figure 8).

A la recherche de nouveau T. cruzi inhibiteur, Zanatta et al. en 2008 a synthétisé une série de roman 2-(Ndérivés de ′-benzylidinehydrazino)-4-trifluorométhylpyrimidines et les a évalués pour inhiber la croissance de T. cruzi. Le composé (48) s'est avéré être le composé le plus actif et a été capable de produire l'effet inhibiteur le plus significatif (80 %) et a présenté un IC50 valeur de 85

M [97]. Balan et al. synthétisé de nouveaux sels de diazinium avec la dihydroxyacétophénone et les a criblés pour leur activité antibactérienne contre S. aureus, S. saprophyticus, Sarcine jaune, B. subtilis, B. cereus, E. coli, et P. aeruginosa et une activité antifongique contre C. albicans et trouvé que le composé (49) a montré une excellente activité antibactérienne et antifongique qui est bien supérieure à celle du chloramphénicol et presque similaire à celle de la nystatine [98] (Figure 8).

5.1.2. Dérivés de pyrimidine trisubstitués

Une nouvelle série de dérivés mercaptopyrimidine et aminopyrimidine de l'indoline-2-one a été synthétisée par Mondal et al. et examinés pour leur in vitro activité antibactérienne contre les bactéries Gram-positives Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis et bactéries Gram-négatives Salmonella typhi, Shigella dysenteriae, Pseudomonas mirabilis, et Escherichia coli. Il a été constaté que les composés (50) et (51) avec un méthoxy (OCH3) substitution sur le cycle phényle à para et le groupe hydroxyle (-OH) en position ortho ont été trouvés puissants et la substitution (-Cl) a montré une très bonne zone d'inhibition à une concentration de 100 g/mL contre les bactéries Gram-positives et Gram-négatives, comparable au médicament standard Ampicilline [99]. D'autres dérivés d'aminopyrimidines ont été synthétisés par Solankee et al. et évalués pour leur in vitro activité antibactérienne contre diverses souches bactériennes. Composé (50) a montré une faible activité contre S. aureus [100]. Sukhwal et Verma ont synthétisé la nouvelle série de pyrimidines substituées par 2-pipéridine-4,6-diaryle en effectuant la réaction entre le chlorure de S-benzylisothiouronium (SBT) avec des chalcones diversement substituées et ont évalué les composés synthétisés pour leur in vitro activité antibactérienne. Les résultats ont révélé que les composés (53) et (54) a montré une activité maximale à modérée contre Pneumonie à Klebsiella, Pseudomonas vulgaris, E. coli, et Pseudomonas aeruginosa [101]. Une nouvelle série de 2-amino-4-(4'-chlorophényl)-6-(substitué)-pyrimidines a été synthétisée par Desai et al. et ils ont évalué les composés pour in vitro activité antibactérienne. Les résultats ont révélé que le composé (55) a montré l'activité antibactérienne la plus élevée contre E. coli, Salmonelle (Gram −ve) et Bacillus pumilus, microcoque (Gram + ve) [102] (Figure 9).


Wasfy et Aly ont rapporté quelques nouveaux dérivés d'acétates de diphénylysulfapyrimidine synthétisés par condensation d'acétate de sulfaguanidine avec des chalcones portant un groupe électroattracteur. Les résultats ont révélé que tous les composés étaient faiblement ou modérément actifs et le composé (56) ayant une combinaison de substituants comme Cl, OCH3, et non2 possédait une activité assez marquée alors que le composé (56f) portant un groupe 2-nitro (groupe retirant des électrons) avait une activité comparable à celle de l'agent antibactérien commercial sulfadiazine [103]. Compte tenu de l'importance physiologique et des propriétés pharmaceutiques des 2-aminopyrimidines, Devi et al. synthétisé certains dérivés 2-amino-4-(2′,4′-dichloro,5′ fluro)-6-phényl pyrimidine et les a évalués pour in vitro activité antibactérienne. Les résultats ont montré que le composé (55) ayant un groupe chloro a montré une activité modérée sur toutes les souches de bactéries [104] (Figure 9).

Certains autres dérivés de pyrimidines ayant un cycle benzofuryle ont été rapportés par Yadav et al. qui a évalué le in vitro activité antimicrobienne des composés. Il a été constaté que les composés (5862) a montré une bonne activité contre B. subtilis, E. coli, A. niger, et C.albicans [105]. Kothari et al. synthétisé de nouveaux dérivés 2-(1-pipéridinyl/1-pyrrolidinyl)-4-substitué phényl-6 (3′,5′-dibromo-4′-hydroxy phényl)-pyrimidine et évalué les composés synthétisés contre des organismes Gram-positifs Streptococcus viridians et S. aureus et les organismes Gram-négatifs E. coli et K. pneumonie. Le composé (63) présentait une activité modérée [106] (Figure 10).


Certains dérivés de pyrimidines substituées contenant du benzofurane ont été synthétisés par Babu et al. et projeté pour le in vitro activité anti-microbienne. Les résultats ont révélé que les composés (6466) s'il a été trouvé qu'un substitut convenable présentait une activité antibactérienne et antifongique, c'est-à-dire contre P. aeruginosa, S. aureus, et C. albicans [107]. Pacha et al. préparé des pyrimidine-thiones 4,6-disubstituées et des pyrimidines 2-amino-4,6-disubstituées par interaction de diverses chalcones et les a évalués pour in vitro activités antibactériennes et antituberculeuses et il a été constaté que les composés (67) et (68) a montré une activité modérée contre B. subtilis, S. aureus, E. coli,et Pseudomonas aeruginosa [108] (Illustration 10).

Chandrasekharan et Nagarajan ont synthétisé de nouvelles 2-amino-6-aryl-4-(2-thiényl)pyrimidines et évalué les composés pour in vitro activité antibactérienne. Les résultats ont révélé que le 4-fluoro substitué par un halogène, c'est-à-dire le composé (69), s'est avéré plus actif que le 4-chloro, le 4-bromo et le reste des autres composés [109]. De nouvelles molécules de pyrimidines quinoléines ont été synthétisées par Patel et Mehta qui ont étudié leur in vitro activité antibactérienne de tous les composés synthétisés contre le S. aureus, Streptocoque pyogène, E. coli, et P. aeruginosa et une activité antifongique contre C. albicans, A. niger. Les résultats ont montré que la présence de groupes méthoxy et halogène (Cl, Br et F) dans le cycle phényle du composé (70) augmente l'activité antimicrobienne [110]. En 2006, Kumar et al. synthétisé des aminopyrimidines portant un cycle benzofurane et les a évaluées pour leur in vitro activité antibactérienne contre P. aeruginosa et S. aureus et une activité antifongique contre A. niger et Curvulaire. Tous les composés (71) ont montré des activités antimicrobiennes comparables avec le chloramphénicol et le fluconazole qui ont été utilisés comme standards pour la comparaison de l'activité antimicrobienne et antifongique, respectivement [111]. Des morphilino pyrimidines récemment rapportées ont été synthétisées par Kanagarajan et al. sous irradiation micro-ondes et criblés pour leur in vitro activité antibactérienne contre B. subtilis, Bacillus cereus, Micrococcus luteus,et Salmonella typhi et une activité antifongique contre A. niger, Candida 6, et Candide 51. Les résultats de la relation structure-activité pour les composés synthétisés ont montré que le composé (72) qui a des groupes fonctionnels chloro, fluoro, bromo et nitro attracteurs d'électrons à la para/méta la position des cycles phényle attachés aux carbones C-4 et C-6 de la fraction pyrimidine a fourni d'excellentes activités antibactériennes et antifongiques [112] (Figure 11).


En 2007, Naik et Chikhalia ont synthétisé une série de 2-[<2-(Morpholino)-3-pyridinyl-5-thio>-2-oxoéthyl oxadiazolyl]-amino-4-(2,4-dichloro-5-fluoro phényl )-6-(aryl)-pyrimidines et les a criblées pour leur activité antibactérienne contre S. aureus, E. coli, S. typhi, et B. subtilis. Il a été constaté que, par rapport au composé médicamenteux standard (73) a montré une zone maximale d'inhibition contre E. coli, S. aureus, S. typhi, et B. subtilis [113]. Une série de nouvelles 2-amino-4-(1-napthyl)-6-aryl pyrimidines a été synthétisée par Ingarsal et al. et évalué pour in vitro activités antibactériennes et antifongiques contre les bactéries représentatives—S. aureus, E. coli, K. pneumonie, et P. aeruginosa et champignons—Trichophyton tonsurans et Microsporum gypseum. Il a été trouvé que le composé (74) ayant des groupes 4-fluoro et 4-chloro avaient les meilleures activités antibactériennes et antifongiques globales [114]. 4-(5-Bromo-1-benzofuran-2-yl)-6-(phényl substitué)-pyrimidine-2-ol (75) et 4-(5-bromo-1-benzofuran-2-yl)-6-( phényl substitué)-pyrimidine-2-thiol (76) ont été synthétisés par Kumar et al. et soumis à in vitro activité antibactérienne et antifongique. Le composé possédait une activité antibactérienne significative contre B. subtilis, P. aeruginosa et antifongique contre A. niger et C. albican [115]. Récemment, Ramesh et Sumana ont synthétisé de nouveaux dérivés de pyrimidines en combinant des chalcones de 2-acétylthiophène avec du chlorhydrate de guanidine en présence d'alcool et ont soumis les composés synthétisés à in vitro activité antibactérienne et antifongique. Il a été constaté que, parmi les composés synthétisés, le composé (77) a montré une activité antibactérienne et antifongique maximale à la fois à 0,05 ml et 0,1 ml de concentration en raison de la présence de groupes chloro et nitro comme pharmacophores [116]. Patil et al. ont rapporté la synthèse de certains nouveaux dérivés de pyrimidines portant des fragments paracétamol et imidazolyle. Les composés synthétisés (78) et (79) se sont révélés actifs contre Espèces de Rhizobium, E. coli, Fusarium oxysporum, et Curvularia lunata [117] (Illustration 11).

Plus récemment, une nouvelle série de 4-[4-(2,4-dichloro-5-fluorophényl)-6-(4-méthoxyphényl)pyrimidine-2-yl]-1-(arylaminocarbnyl/thiocarbonyl)semicarbazides (80) ont été synthétisés par Patel et al. et évalués pour leur in vitro activité antibactérienne contre les bactéries Gram-positives (S. aureus et B. subtilis) et les bactéries Gram-négatives (E. coli et P. aeruginosa). Les résultats ont révélé que tous les composés synthétisés présentaient une activité excellente ou modérée, de même que la substitution du groupe électroattracteur sur le cycle aromatique optimise toujours le composé principal [118]. Données sur l'activité antimicrobienne du composé (81) synthétisé par Forsch et al. a révélé que le composé était puissant in vitro activité antibactérienne par rapport au triméthoprime et s'est avéré être 12 000 fois plus puissant que le triméthoprime et sa puissance dépassait en fait celle du triméthoprime d'un facteur d'au moins 10 [119]. Un article ultérieur a examiné le in vitro activité antibactérienne des 2-amino-6-(aniline) pyrimidines 4-substituées et les a criblées en tant qu'inhibiteurs sélectifs de l'ADN polymérase ?????? dans S. aureus. Le composé (82) s'est avéré 5 fois plus actif que le prototype du composé 4-chloro ayant une inhibition de 97 % parce que la présence de petits substituants hydrophobes sur les positions 3 et 4 du groupe aniline combinés avec des substituants phénoxy 4-halosubstitués s'est toujours avérée augmenter l'anti-Pol ?????? activités de ces inhibiteurs sélectifs à Gram positif [120]. N, N-Diméthyl-4-phényl-5-[phényle (1HLa -1,2,4-triazol-1-yl)méthyl]pyrimidine-2-amine a été synthétisée par Menozzi et al. et criblé pour l'activité antibactérienne. Le composé (83) a montré une activité contre S. aureus avec une valeur MIC 66 M et c'était le seul composé montrant une activité antifongique contre C. albicans et C. neoformans en raison de la présence de noyau pyrimidine portant une double substitution aromatique aux positions 2 et 4 [121]. Nassar a synthétisé les dérivés oxo- et thioxopyrimidines et les a criblés pour leur in vitro activité bactéricide contre S. aureus, E. coli, et P. aeruginosa. Le composé tamisé (84) a montré une activité bactéricide élevée ou modérée par rapport à celle de la ciprofloxacine [122]. Nouveaux dérivés du 4-[3-(2-amino-4-(4-chlorophényl)pyrimidine-6-yl)-4-hydroxybenzyl]-2-(amino-4-(4-méthoxyphényl)pyrimidine-6-yl)phénol ont été signalés par Nagaraj et Reddy en 2008 et le composé (85) s'est avéré très actif contre les bactéries pathogènes E. coli, S. aureus, et B. subtilis et champignons C. albicans en raison de la présence d'un groupe méthoxy en position 4 [123] (Figure 12).


Une nouvelle série de dérivés du 2-thiouracile-5-sulfonamide a été synthétisée et étudiée pour in vitro activités antibactériennes, antifongiques, antivirales et antitumorales. Le résultat de l'étude Structure Activity Relationship (SAR) a décrit le noyau thiouracile comme essentiel pour l'activité antimicrobienne et la substitution à la position 5 du 2-thiouracile a donné des composés actifs comme antibactériens, antiviraux et antinéoplasiques, par conséquent, le groupe de substituants comme la thiourée dans le composé (86), la partie pyridine dans le composé (87), noyau benzénique avec NO2 groupe en composé (88), et le cycle thiazole dans le composé (89) se sont révélés puissants in vitro activité antimicrobienne [124]. Chikhalia et al. en 2008 a synthétisé des chalcones de quinolinyle nouvellement substituées contenant une fraction pyrimidine et a évalué la in vitro activité antibactérienne. Le composé (90) et ses divers dérivés avec un groupe électroattracteur sur le cycle aromatique comme le 4-chloro ou le 2-méthoxy et la présence de plus d'un groupe électroattracteur comme le 3,4,5-méthoxy se sont avérés montrer une excellente activité contre S. aureus et B. subtillis par rapport à l'ampicilline trihydratée standard [125] (Figure 12).

Dans une autre étude, de nouvelles 2,4-diaminopyrimidines portant des résidus aminométhyle N,N-disubstitués en position 5 ont été conçues comme des inhibiteurs de la dihydrofolate réductase (DHFR). Les résultats ont révélé qu'un certain nombre de composés appartenant principalement à la bi-(91), tri-(92) et tétra-(93) la série des amines cycliques a montré une puissante activité inhibitrice principalement contre la DHFR sensible au TMP et résistante au TMP de S. pneumoniae [126]. Quelques nouveaux dérivés d'antibiotiques dipeptides naturels TAN 1057 A, B contenant un noyau hétérocyclique et ??-aminoacide en tant que chaîne latérale ont été synthétisés et criblés pour le in vitro activité antimicrobienne par Brands et al. Les résultats ont révélé que le dérivé aminopyridyle, c'est-à-dire le composé (94) et un dérivé amino quinolylé, c'est-à-dire (95), ont montré une activité antistreptococcique considérable [127] (Figure 13).


En vue d'une puissante activité antibactérienne, une nouvelle série de 4-(1-napthyl)-6-arylpyrimidine-2-(1H)-uns, (96), a été synthétisé par Vijayaramalingam et al. et évalué pour in vitro activité antibactérienne. Il a été démontré à partir des données de in vitro activité antibactérienne qu'il y a une augmentation du profil d'activité lorsque des groupes tels que chloro, nitro et fluoro sont présents dans le cycle phényle [128]. De nouvelles pyrimidines adamantylées ont été synthétisées par Orzeszko et al. et composé (97) s'est avéré posséder d'importantes in vitro activités antibactériennes et antifongiques contre toutes les souches sélectionnées [129] (Figure 13).

En 2008, Moustafa et al. synthétisé de nouveaux dérivés de pyrimidines et des membres sélectionnés des composés synthétisés ont été criblés pour in vitro activité anti-microbienne. Le composé (98) a montré une activité antibactérienne plus élevée que le médicament standard (pénicilline) tandis que le composé (99) a montré une activité plus élevée contre C. albicans que le médicament standard (Nystatine) [130]. Dans un autre article, Ramiz et al. ont rapporté la synthèse de 2, 6 dérivés de pyrimidine disubstitués et évalué leur in vitro activité antibactérienne. Il a été démontré à partir des études SAR que l'analogue oxo de la pyrimidine, c'est-à-dire le composé (100), a montré moins d'activité que les dérivés de thiopyrimidine substitués correspondants, c'est-à-dire le composé (101) et le dérivé 2-hydrazinyl dihydropyrimidine (102) a montré l'activité la plus élevée contre B. subtilis, P. aeruginosa, et Streptomyces espèces, avec des valeurs de CMI de 75 g/mL [131] (Figure 14).


En utilisant du 2-éthoxyméthylène-3-oxobutanenitrile Černuchová et al. synthétisé les dérivés de pyrimidines. Tous les composés synthétisés ont présenté une activité biologique contre les bactéries, les champignons filamenteux et les cellules tumorales HeLa et la plus large activité antimicrobienne a été manifestée par le composé (103) contenant une sous-unité biologiquement active : un groupe nitro en position 3 sur le cycle phényle contre B. subtilis, S. aureus, et A. niger [132]. En outre, une série de nucléosides carbocycliques pyrimidiques tronqués a été synthétisée et évaluée pour la in vitro activité antibactérienne. Le composé (104) La cytosine (1′S, 2′R, 3′S)-1-[(2′,3′-dihydroxy)-4′-cyclopenten-1′-yl] s'est avérée la plus active contre la bactérie sélectionnée. souches en inhibant l'enzyme hydrolase S-adénosyl-homocystéine (SAH) [133]. Un autre travail important a été rapporté par Micky et al. qui a synthétisé les dérivés de 1-aryléthylène benzofuranyl cétone ayant une fraction pyrimidine et a testé leur in vitro activité antibactérienne. Les composés (105) et (106) en raison de la présence de la fraction pyrimidine-2-thione ont montré une activité modérée contre deux souches de bactéries B. cerens (Gram positif) et E. coli (Gram négatif) par technique de diffusion sur gélose [134]. Patel et Gorgamwala ont rapporté la synthèse de 2-(pyrazine-2-carboxamido)-4-(2–o-aminobenzène sulfonamide-4,6-diméhylpyrimidine)-6-arylthiourédio)-s-triazine dérivés et les a criblés pour in vitro activité antibactérienne contre S. aureus et E. coli. Parmi les composés dérivés synthétisés (107) avec la présence d'un cycle phényle et -CH3 aux positions 3 et 4 sur le cycle phényle, respectivement, ont montré une bonne activité et la présence de -OCH3 à la position 2 affiche une bonne activité tandis que sa présence à la quatrième position et NON2 groupe sur la deuxième position du cycle phényle présentait une activité légère à modérée [135] (Figure 14).

Pour le traitement des maladies microbiennes courantes, Rahman et al. synthétisé de nouveaux dérivés 2-amino-4,6-diarylpyrimidine (108) par condensation de dérivés de chalcone avec le chlorhydrate de guanidine et les a tamisés pour activité antimicrobienne in vitro contre Bacillus subtilis, Bacillus pumilus, Proteus vulgaris, et E. coli. Parmi les dérivés de pyrimidine synthétisés, les dérivés halogénés en particulier ont montré plus d'activité par rapport au médicament standard ciprofloxacine [136]. Plus tard, Khanage et al. décrit une méthode efficace pour la synthèse 6-(aryl substitué)-4-(3,5-diphényl)-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1,6-dihydropyrimidine-2-thiol (109) et a criblé les composés synthétisés pour leur in vitro activité antimicrobienne par la méthode des puits d'agar à des concentrations de 50 g/mL et 100 g/mL. Des SAR exclusivement étudiés ont révélé que la présence de substitutions méthoxy, chloro, nitro et hydroxyle sur le cycle phényle du noyau pyrimidine produisait des résultats remarquables. in vitro activité antimicrobienne contre S. aureus, E. coli, C. albicans, et A. niger [137] (Illustration 15).


Des dérivés de pyrimidine portant un côté pyronyle en position 4 ont été synthétisés en utilisant des aldéhydes aromatiques d'acide déhydroacétique (DHA) disponibles dans le commerce et du chlorure de S-benzylthiouronium (SBT) et testés pour in vitro activité anti-microbienne. Parmi les dérivés synthétisés, le composé (110) a montré une légère activité contre Gram +ve Bacillus subtilis bactéries et activité mineure contre Gram −ve P. aeruginosa [138]. Une nouvelle série de 2-mercaptopyrimidines (111) ont été synthétisés en combinant des (E)-thiényl chalcones avec de la thiourée en milieu alcoolique et évalués pour leur in vitro activités antibactériennes et antifongiques contre les organismes Gram-positifs (E. faecalis et S. aureus),Organismes Gram-négatifs (K. Pneumoniae et E. coli) et les champignons (C. albicans et A. niger), également comparée à celle des médicaments standards ciprofloxacine et fluconazole. L'activité antituberculeuse a été réalisée en utilisant la méthode Middle Brook 7H9 agar Blue Assay (MABA). Les résultats antibactériens ont révélé que les composés présentaient une activité significative contre les organismes Gram-positifs et une activité modérée contre les organismes Gram-négatifs par rapport au médicament standard et présentaient une activité antituberculeuse significative avec une CMI allant de 0,8 à 6,25 g [139] (Figure 15).

5.1.3. Dérivés de pyrimidine tétrasubstitués d'activités antibactériennes et antifongiques

Une variété de dérivés de pyrimidines ont été synthétisés par Aly et Nassar en utilisant N-(dicyclométhylazo) phényl]-2-saccharine-2-ylacétamide et évalué les dérivés pour in vitro activité antibactérienne et les résultats ont révélé que les composés (112117) ont montré une activité prometteuse envers les bactéries [140]. Certaines nouvelles séries de dérivés de pyrimidines ont également été rapportées par Waheed et al. et examinés pour leur in vitro activité antibactérienne. Il est constaté que tous les composés étaient efficaces contre le test Gram-négatif et le composé (118) ayant un substituant bromo sur le méta position des aminopyrimidines a montré une activité appréciable contre E. coli [141]. Parmar et Parikh ont rapporté la synthèse de certains nouveaux dérivés de pyrimidinethiones et les produits ont été criblés pour leur in vitro activités inhibitrices de croissance contre plusieurs microbes comme Bacillus mégaterium, B. subtilis, E. coli, Pseudomonas Fluorescens, et Aspergillus awamori. Il a été constaté que les composés (119) et (120) présentait l'activité significative [142]. Khir Eldin et al. utilisé le 6-amino-2 thiouracile pour la synthèse de plusieurs dérivés hétérocycliques et examiné la in vitro activité antibactérienne de certains produits. On constate que le dérivé contenant du phosphore (121) ont montré l'activité la plus élevée et les composés (122) et (123) a montré l'activité modérée [143]. Purohi et al. ont rapporté la synthèse du 5-[5′(mercapto)]-1,3,4-oxadiazol-2′-yl,6-méthyl-4-aryl-3,4-dihydro pyrimidine2(1H) et 5-[5′-(aryl)]-1,3,4-oxadiazol-2′-yl,6-méthyl-4-aryl-3,4 dihydro pyrimidine 2(1H)-ones et les a évalués pour le in vitro activités antimicrobiennes des composés. Il a été constaté que par rapport au médicament standard, les composés (124) et (125) a montré l'activité la plus élevée contre S. aureus et E. coli et une activité modérée contre les organismes fongiques [144] (Figure 16).


Quelques nouveaux dérivés de S-

Les -D-glucosides 4-mercaptopyrimidine ont été synthétisés par Moustafa et al. et évalué pour in vitro activité anti-microbienne. Les résultats ont révélé que le composé (126) a montré l'activité la plus élevée contre B. subtilis (Gram-positif) et E. coli (Gram-négatif) tandis que le composé (127) a montré une bonne activité contre les champignons alors que le composé (128) a montré une activité modérée [145] (Figure 16).

Upadhyay et Ram ont synthétisé des pyrimidines et des azolopyrimidines et ont évalué les propriétés biodynamiques des composés synthétisés et ont découvert que le composé (129) était le plus puissant parmi tous et inhibait le in vitro croissance des microbes jusqu'à 88 % [146]. Nouveaux dérivés contenant le fragment 5-acétyl-4(3,4-diméthoxyphényl)-6-méthyl 2-oxo-1,2,3,4-tétrahydropyrimidine incorporé avec différents hétérocycles biologiquement actifs tels que pyridon, iminopyridines, thiazolidinones et chalcones et Des dérivés de 2-alcoxypyridines ont été synthétisés et criblés pour leur in vitro activité antibactérienne et antifongique par El-Fattah et al. Le composé (130) dans 100 g/mL a donné l'activité antibactérienne la plus élevée contre toutes les souches testées avec une zone d'inhibition moyenne égale à 8,5 mm [147]. Moustafa et al. synthétisé et évalué les 2-amino-5-cyano-6-hydroxy-4-phényl pyrimidines contre les bactéries Gram-positives et Gram-négatives. Le composé synthétisé (131) s'est avéré sélectivement actif contre les Gram-positifs S. aureus les bactéries également la substitution sur les aldéhydes aromatiques réduit l'activité [148]. Tomašić et al. synthétisé 5-(3,4,5-trifluorobenzylidène)pyrimidine-2,4,6 (1H,3H,5H)-trione et l'a testé pour in vitro activité antibactérienne. Le composé (132) avait une grande influence sur l'activité antibactérienne puisque l'acide 2,3,4-trifluorobenzylidènebarbiturique possédait une activité contre S. aureus et résistant à la méhticilline S. aureus avec des valeurs de concentration minimale inhibitrice (CMI) de 32 g/mL et 128 g//mL, respectivement [149]. L'activité antimicrobienne significative a été trouvée dans les dérivés de 4-[(acétylphényl)amino]-6-(2-méthoxyphényl)]-2-thioxo-1,2-dihydropyrimidine-5-carbonitrile lorsqu'ils ont été testés pour leur in vitro activité antimicrobienne par Fathalla et al. Les résultats ont révélé que le composé (133) possédait l'activité antibactérienne la plus élevée contre E. coli, Salmonelle typhimurium, Listeria monoctyogènes, S. aureus, P. aeruginosus, et Bacillus cereus [150] (Illustration 17).


La nouvelle série de dérivés d'indole dihydropyrimidine (134) ont été synthétisés par Heda et al. et examinés pour leur in vitro activité antibactérienne contre E. coli et P. aeruginosa et in vitro activité antifongique contre A. niger et Oxypore fusiforme. La CMI a été déterminée, ce qui a montré des résultats prometteurs par rapport au médicament standard [151]. La nouvelle série de 6-n-propyl thiouraciles substitués a été synthétisée par Prachayasittikul et al. et examiné pour in vitro activités antibactériennes, antipaludiques et comme agents cytotoxiques. Les résultats ont montré que les composés (135) et (136) présentait une inhibition complète de la croissance contre S. pyogenes, B. catarrhalis, et M. lutens avec des plages de concentrations inhibitrices minimales de 32 à 128 g/mL [152]. Akbari et al. synthétisé un nouveau N-(4-chlorophényl)-6-méthyl-4-aryl-2-thioxo-1,2,3,4-tétrahydropyrimidine-5-carboxamide (137) et a évalué son in vitro activités antibactériennes et antifongiques contre S. aureus, S. epidermidis, E. coli, P. aeruginosa, et C. albicans, respectivement. Tous les composés synthétisés présentaient une activité modérée par rapport à la norme [153]. Dans un autre travail, Moustafa et al. synthétisé du S- et du N- -RÉ-dérivés glucosides de la pyrimidine-4-thiol et évalué la in vitro activité antibactérienne. Le composé (138) a montré une activité plus élevée contre B. subtilis comme Gram +ve et E. coli sous forme de bactéries Gram-ve [154] (Figure 17).

Trois nouvelles séries de dérivés de tétrazolo [1,5-a] quinoléine contenant un fragment pyrimidine ont été synthétisées par Bekhit et al. et examinés pour leur in vitro activité antibactérienne. L'activité des composés (139) était de 50 % de celui de l'ampicilline contre E. coli et le composé (140) a montré une activité contre S. aureus comparable ou moitié fois supérieure à celle de l'ampicilline [155]. À la suite des travaux pionniers de Qin Yan, une nouvelle série de 5-benzylidène thiobarbituriques (141) ont été synthétisés et criblés pour leur activité antibactérienne. Ces composés ont montré une activité antibactérienne sélective contre S. aureus avec la valeur MIC de 3,1 ??g/m [156]. Une nouvelle classe d'analogues nucléosidiques 1,3-thiazolidine pyrimidine a été synthétisée et évaluée par Sriharsha et al. pour le in vitro activité antibactérienne. Le composé (142) en raison de la présence d'un groupe NH libre dans la fraction pyrimidine ainsi que d'une substitution chloro ou bromo a toujours montré une activité accrue et significative par rapport à la bacitracine et la ciprofloxacine [157]. Une nouvelle classe de dérivés de thiopyrimidine a été synthétisée par Padmaja et al. et évalué pour sa in vitro activité antibactérienne contre les bactéries Gram +ve et Gram -ve. Les composés (143) et (144) présentait une activité modérée à élevée envers les bactéries Gram +ve avec une zone inhibitrice de 17–22 mm et une activité modérée envers les bactéries Gram −ve avec une zone inhibitrice de 18–25 mm [158]. Le 2-(4-(diméthylamino)-4-méthyl-6-phénylpyrimidine-5-carboxylate d'éthyle a été synthétisé de manière régiosélective et évalué pour sa in vitro activité antibactérienne par Gholap et al. Le composé (145) sans substituant sur le cycle phényle a montré des activités plus puissantes ayant une CMI de 16 g/mL qui est comparable à celle de l'érythromycine standard [159] (Figure 18).


Une série de dérivés de dihydropyrimidines (DHPM) ont été synthétisés et criblés pour la in vitro activité antibactérienne. Les composés (146-147) se sont avérés avoir une zone d'inhibition significative contre E. coli, E. aérogènes, Bacillus spizizenii, P. aeruginosa, E. coli, et quelques autres souches [160]. Une nouvelle série de 5-[2-(2-méthylpropyl-ényl)-1H benzimidazolyl-4,6-diphényl-pyrimidine-2-(5H)-thione (148) les dérivés ont été synthétisés et soumis à une évaluation de leur in vitro activité antibactérienne contre B. subtilis, S. aureus, E. coli, et Pseudomonas diminuta par Sharma et al. Il a été déduit des données que les composés contenant des groupes électroattracteurs, c'est-à-dire les substitutions nitro, chloro et méthoxy, présentaient une activité antibactérienne améliorée et remarquable [161]. Septioglu et al. synthétisé de nouvelles N,N-dérivés des esters éthyliques de l'acide dithiocarbamique disubstitué 2-(6-arylhexahydropyrimidine-2,4-dione-3-yl) et évalué leur in vitro activité antibactérienne contre S. aureus, E. faecalis, E. coli, et P. aeruginosa et une activité antifongique contre C. albicans, Candida krusei, et Candida parapsilose et trouvé que le composé (149) ayant une valeur MIC de 16 g a montré l'activité antibactérienne la plus favorable [162]. Quelques années plus tard, en 1997, Robson et al. synthétisé de nouvelles 2,4-diamino-5-(4′-benzylamino) et 2,4-diamino-5-[4′-N-méthylbenzylamino)-3′-nitrophényl]-6-éthylpyrimidines portant des substituants 4 sur le benzylamino ou N-méthyl-benzylamino aryle et évalué leur activité antibactérienne. L'étude de la relation structure-activité à partir des données fournies a révélé que le composé (150) avec l'introduction de para substituant comme COOH, CONH2, CONHMe et SO2NH2 présentait une puissante activité inhibitrice contre Toxoplasma gondii par rapport au benzoprime ou au méthylbenzoprime [163] (Figure 18).

Bien que les chloropyrimidines semblent avoir une activité antimicrobienne efficace, Agrawal et al. synthétisé de nouveaux dérivés contenant des substituants aryle, hétéroaryle et alkylthio en position 6 et également des substituants alkylthio en position 2 car les données d'activité de structure de la chloropyrimidine ont révélé que la substitution en positions 2 et 6 a une grande influence sur l'activité antituberculeuse, par conséquent, les dérivés synthétisés ont été criblés pour in vitro activités antibactériennes, antituberculeuses et antifongiques. Le composé (151) avec ses divers dérivés a montré une bonne activité antibactérienne et antituberculeuse avec une valeur MIC de 0,78 g/mL et un composé (152) a démontré une bonne activité antifongique par rapport au médicament standard clotrimoxazole [36] (Figure 19).


Dans l'espoir d'une puissante activité antifongique, certains dérivés de pyrimidinone ont été synthétisés et criblés pour in vitro activité antifongique et composé (153) a démontré l'activité importante contre Phytophthora infestans et Colletotrichum falcatum avec l'introduction du groupe chloro [164]. Une nouvelle série de dérivés 4(4′-bromophényl)-6-substitué aryl-1-acétylpyrimidine-2-thiol ont été synthétisés et criblés pour la in vitro activité anti-microbienne. Les résultats ont montré que tous les composés synthétisés (154) ont montré une activité antimicrobienne significative, bonne à modérée en raison de la présence du groupe thio, qui a amélioré les activités respectives avec des groupes substituants variés, contre des agents pathogènes sélectionnés [165]. Trantolo et al. synthétisé une série de 6-aminopyrimidines substituées par N 6 et examiné les effets des substituants régissant l'inhibition de l'ADN polymérase ?????? de B. subtilis. Les composés (155) et (156) ayant des substituants bromo et iodo en position 5 des 6-(benzylamino)uraciles et 6-p-toluidinouracils étaient équipotents avec le composé parent [166]. Cependant, Shivkumar et al. ont également signalé certains dérivés de la pyrimidinone et évalué leur in vitro activité antifongique. Les résultats ont indiqué que le composé (157) a montré une activité significative contre C. albicans [167] (Illustration 19).

Une série de onze 5-((E)-3-phénylacryloyl)pyrimidine-2,4,6-(1H,3H,5H)-triones (chalcones à base de 5-acétylpyrimidine 2,4,6-(1H,3H,5H)trione) ont été synthétisés et criblés pour leurs activités antibactériennes et antifongiques par Dhorajiya et al. Les résultats ont révélé que le composé (158) était comparable au médicament standard ciprofloxacine en cas de P. aeruginosa [168]. Pour développer de nouveaux médicaments antimicrobiens, Elumalai et al. en 2013 a développé de nouveaux dérivés cyclocondensés d'isoniazide 1,2,3,4-tétrahydropyrimidine et les a évalués pour in vitro activités antimicrobiennes et antimycobactériennes contre Bacillus subtilis, E. coli, Mycobacterium tuberculosis CIP, et H37camping-car souche. Des SAR exclusivement étudiés ont révélé que les 1,2,3,4-tétrahydropyrimidines contiennent des cycles phényle substitués et hétéroaromatiques responsables des activités antimicrobiennes et antimycobactériennes. L'atome ou le groupe d'atomes substitués doit être de nature fortement attirante d'électrons pour une activité puissante, car il diminue la densité électronique dans l'anneau en raison d'un effet inductif. La substitution de substitution de fluorure et de chlorure aux quatrième et troisième positions du cycle phényle a montré une activité puissante et l'introduction du cycle hétérocyclique à la quatrième position a montré une activité modérée. Par conséquent, il a été conclu que le composé (159) était sans doute le plus puissant par rapport aux agents thérapeutiques actuels, la norfloxacine et la rifampicine, car le cycle phényle substitué par le fluorure et le chlorure est présent en 4ème position des 1,2,3,4-tétrahydropyrimidines améliorant les activités antimicrobiennes et antimycobactériennes [169]. Dans le récent 2013, une série de dérivés de pyrimidine portant le 1,3,4-oxadiazole ont été synthétisés et évalués pour l'activité antifongique contre Candida albicans, Penicillium spp., et Aspergillus niger. Il a été trouvé que le composé (160) a montré une activité antifongique prometteuse à une concentration de 10 g/mL par rapport au médicament standard amphotéricine-B [170] (Figure 19).

5.2. Activité antimycobactérienne des pyrimidines

D'après l'étude d'une vaste littérature, il a été trouvé que les dérivés de pyrimidine possédant une activité antimycobactérienne se composent uniquement de dérivés de pyrimidine trisubstitués et tétrasubstitués.

5.2.1. Dérivés de pyrimidine trisubstitués avec activité antimycobactérienne

Sohn et al. ont rapporté un article dans lequel environ 100 anologues de sulfonylurées ont été criblés pour une activité antimycobactérienne contre M. tuberculose. Le composé (161) a montré une activité antimycobactérienne comparable à celle du sulfometuron méthyl inhibiteur de l'acétohydroxyacide synthase (AHAS) et après avoir démontré des informations SAR, il a été conclu que les deux 2-alkylcarbonyle et 2-hydroxyalkyle avec des substituants 6-éthythio au niveau du squelette aromatique pourraient être un bon échafaudage dans les sulfonylurées possédant une activité puissante [171]. 2,4-Diamino-5-[2-méthoxy-5-(

-carboxyalcoxy) benzyl] pyrimidines ont été synthétisés par Rosowsky et al. et testés pour leur capacité à inhiber la mousse partiellement purifiée P. carinii, T. gondii, et M. avium. 5′-O-Les analogues (-carboxyalkyle) se sont avérés les plus puissants et le composé (162) s'est avéré 245 fois plus puissant que le triméthoprime contre Pc et 33 fois supérieur à celui du triméthoprime contre Mycobactérie avium [172]. De plus, la 2,4-diamino-6-méthylpyrimidine contenant des substituants 5-(7,8-nido-dicarbaundécarboran-7-yl)méthyle ou 5-(1,2-closo-dicabadodecarboran-1-yl)méthyle a été synthétisée et criblée. pour leur activité contre P. carnii, T. gondii, M. avium, M. tuberculose, et Lactobacillus casei. Le composé (163) a montré une activité 10 fois supérieure [173]. Trivedi et al. réalisé la synthèse de nouveaux dérivés de pyrimidines via une nouvelle série de chalcones et les a évalués pour leurs activités antimycobactériennes contre M. tuberculose H37Rv. Le composé (164) a produit l'efficacité la plus élevée et a présenté une inhibition de >90 % à 6,25 g/mL en raison de la présence de substitutions 2-nitro, 3-nitro et 4-méthoxy au niveau du cycle phényle, ajoutant des améliorations remarquables de l'activité antituberculeuse [174] (Figure 20 ).


Des analogues pyrimidiques des 6-aryl-9-benzylpurines antimycobactériennes ont été synthétisés par Read et al. et examinés pour leur in vitro activité antibactérienne contre M. tuberculose H37Rv. Parmi les furylpyrimidines criblées, les composés ayant un groupe N-méthylbenzylamino ont montré de meilleures activités et les composés (165-166) ont été identifiés comme les composés les plus actifs ayant une concentration inhibitrice minimale de 3,0 g/mL [175]. Dans un autre travail, à nouveau des pyrimidines substituées ont été synthétisées à partir de chalcones par Umaa et al. et évalués pour leur potentiel antituberculeux et nous avons trouvé que trois composés (167169) a montré une activité significative étant équipotente avec le médicament standard [176]. Siddiqui et al. et nous avons étudié leurs activités antivirales, antituberculeuses et antibactériennes. Les résultats ont indiqué que les pyrimidines avec le chloro et le p-méthoxyphényle (170), triméthoxy (171) a montré une activité plus puissante que le médicament de référence et les pyrimidines avec le chloro et le chlorophényle (172) et pLes substitutions -N-diméthylaminophényle ont montré une activité équipotente par rapport à celle des médicaments de référence [177] (Figure 20).

5.2.2. Dérivés de pyrimidine tétrasubstitués ayant une activité antimycobactérienne

Des dérivés de N-phényl-6-méthyl-2-oxo-4-phényl-1,2,3,4-tétrahydropyrimidines-5-carboxamides ont été synthétisés par Virsodia et al. et évalués pour leur activité antituberculeuse contre Mycobacterium tuberculosis et nous avons trouvé que les composés (173) et (174) avec les chaînes latérales 2,3-diméthylphényle et 3,4-diméthylcarbomyle, respectivement, ont montré une inhibition de 65 % et 63 %, d'où la présence de groupes méthyle sur le cycle phényle de la chaîne latérale C5 avec métaLe 4-phényle substitué s'est avéré présenter une bonne activité [178]. Srivastav et al. ont évalué les activités antimycobactériennes des analogues 1-(2-hydroxyéthoxy)méthyl-5-(1-azido-2-haloéthyle ou 1-azidovinyle) et 1-[(2-hydroxy-1-(hydroxyméthyl) éthoxy)méthyl-5- décynyluracile et 1-[(2-hydroxy-1-(hydroxyméthyl) éthoxy)méthyl]-5-dodécynluracil contre M. tuberculose, Mycobactérie bovis, et Mycobactérie avium. Il a été constaté que les composés de pyrimidine acycliques substitués en 5, c'est-à-dire (175177), se sont avérés présenter une in vitro activité antimycobactérienne [179] (Figure 21).


Srivastav et al. enquêté sur le in vitro activités antimycobactériennes des dérivés 5-alkyle, 5-alcynyle, furanopyrimidines et 2'-désoxynucléosides. Il a été constaté que les composés avec des substituants 5-arylalcynyle, c'est-à-dire (178180), affiché puissant in vitro activité antituberculeuse contre M. bovis et M. tuberculose [180]. Johar et al. synthétisé une série de 1- -D-2′-arabinofuranosyle et 1-(2′-désoxy-2′-fluoro- -D-ribofuransoyl) pyrimidine nucléosides possédant divers ensembles de substituants alcényle, alkyle et halo en position C-5 de l'uracile et étudié leur effet sur l'activité contre M. tuberculose, M. bovis, et M. avium. À partir d'un aperçu complet et d'une étude approfondie du SAR, il est suggéré que les composés de la série 5-alcynyle, c'est-à-dire (181183), a montré la puissance antimycobactérienne la plus élevée qui était similaire ou proche de celle de la rifampicine [181] (Figure 21).

5.3. Activité antipaludique des pyrimidines

Les dérivés de pyrimidine qui étaient connus pour avoir une activité antipaludique sont principalement constitués de dérivés trisubstitués.

5.3.1. Dérivés de pyrimidine trisubstitués à activité antipaludique

Une série de 2,4,6 pyrimidines trisubstituées (184) ont été synthétisés et évalués pour leur in vitro activité antipaludique. Sur le total des composés criblés, 14 composés ont montré in vitro activité antipaludique contre Plasmodium falciparum avec une CMI de l'ordre de 0,25 à 2 g/mL et une étude SAR a révélé que la substitution sur le cycle phényle montre une activité accrue en tant que substitution du groupe méthyle à la para position du composé représente une augmentation remarquable de l'activité [182]. Les nouveaux analogues de la pyriméthamine et du triméthoprime ont été développés et testés pour la in vitro activités antipaludiques des composés synthétisés contre P. falciparum. Analogues de la pyriméthamine (185) palier m-Cl et un groupe 5-phényle non substitué avec de longs substituants 6-alkyle et des analogues de triméthoprime (186) étaient 10 à 25 fois plus efficaces que leurs composés parents [183] ​​(Figure 22).


Récemment, les études d'optimisation du 2-pyrimidine carbonitrile en tant que série de plomb ont été réalisées par Coterón et al. qui ont étudié les différents dérivés d'hétéroarylnitrile en tant qu'inhibiteurs potentiels de la falcipain et, par conséquent, des composés de tête antiparasitaires potentiels, la classe chimique 5-substituée-2-cyanopyrimidine émergeant comme la série de têtes la plus puissante et la plus prometteuse. Les résultats ont révélé que l'introduction d'une amine protonable dans la structure du composé a nettement amélioré l'activité antiparasitaire. Les composés (187190) et les dérivés de (191) présenté excellent in vitro activité enzymatique et activité antiparasitaire contre P. falciparum [184] (Illustration 22).

5.4. Activité antileishmanienne des pyrimidines
5.4.1. Dérivés de pyrimidine monosubstitués d'activité antileishmanienne

Une série de composés contenant les fractions nitrobenzène et sulfonamido dérivés de pyrimidine monosubstitués ont été synthétisés et leur effet leishmanicide a été évalué in vitro contre L. infantum promastigotes. Parmi les composés évalués, le p-nitrobenzènesulfonamides (192) a montré une activité significative en raison de la présence d'un groupe nitro attracteur d'électrons [185] (Figure 23).


Monosubstitué (192) et trisubstitué (193197) les dérivés de pyrimidine ayant une activité antileishmania.
5.4.2. Dérivés de pyrimidine trisubstitués possédant une activité antileishmanienne

Certains nouveaux dérivés de pyrimidines N- et O-substitués terpényl trisubstitués ont été développés et criblés pour leur in vitro profil d'activité antileishmania dans le modèle promastigote par Chandra et al. Le composé (193) avec pLa substitution -anisidino a montré une inhibition de 98,8 % à une concentration de 1 g/mL, alors qu'avec la substitution OEt et OBu, le même composé a montré une inhibition de 99 % à une concentration de 5 g/mL [186]. Une série de

triazino[5,6-b]indol-3-ylthio-1,3,5-triazines et dérivés de pyrimidines ont été synthétisés et criblés pour leur in vitro activité antileishmania contre Leishmania donovani. Les dérivés de la pyrimidine (194) ayant de la pipéridine en position 2 ont montré une activité comparable contre la leishmaniose avec un IC50 de 4,01 et MIC de 20,54 M et d'être les composés les moins toxiques qui les ont rendus 20 et 10 fois plus sélectifs que celui des médicaments standards pentamidine et stibogluconate [187]. Quelques années plus tard, en 1999, Chawdhury et al. synthétisé des composés à base de 5-benzyl-2,4-diaminopyrimidines et évalué les composés en tant qu'inhibiteurs de la dihydrofolate réductase leishmanienne et trypanosomienne. Les résultats ont révélé que les composés (195197) ont montré une bonne activité contre Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi et l'activité marginale contre Leishmania infantum [188] (Illustration 23).

5.5. In vitro Activité antiamibienne et activité antiparasitaire de la pyrimidine

Praveen et al. synthétisé une nouvelle série de pyrimidines 6-ferrocényl aryle 2-substituées et les a évaluées pour leur in vitro activité antiamibienne contre la souche HMI:1MSS de Entamoeba histolytica. Sur 16 composés, 10 composés ont une substitution méthoxy, le groupe thio et le groupe chloro ont présenté une activité antiamibienne plus élevée que le médicament de référence métronidazole, et le composé (198) s'est avérée la plus active et la moins toxique [189] (Figure 24).


Dérivés de pyrimidine trisubstitués avec antiamibien (198) et activité antiparasitaire (199).

Certains nouveaux dérivés de pyrimidine tétrasubstitués ont été développés en tant que nouvelle classe d'agents antifilariens comme une série de 2-sulfonyl-6méthyl-1,4-dihydropyrimidines ont été synthétisés par Singh et al. et évalués pour leur activité antifilarienne contre les parasites adultes des parasites filaires lymphatiques humains Brugia malais in vitro à diverses concentrations. Le composé (199) ont montré une activité antifilarienne prometteuse [190] (Figure 24).

5.6. In vitro Activité antivirale des pyrimidines

Étudier in vitro activité antivirale de divers dérivés de pyrimidine, nous avons classé les dérivés contenant de la pyrimidine sur la base de la substitution et cette substitution est la suivante.

5.6.1. Dérivés de pyrimidine trisubstitués

Compte tenu de l'activité des sulfamides, Selvam et al. synthétisé le 4-[(1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidène)amino]-N-(4,6-diméthyl-2-pyrimidinyl)-benzène sulfonamide et a effectué un test anti-VIH sur eux et a constaté que le composé (200) était plus actif contre la réplication du VIH-1 et du VIH-2 dans les membranes de type 4 [MT-4] [191]. La découverte en 2002 par Holý et al. ont montré l'activité antivirale des dérivés 6-[2-(Phosphonomethoxy)alcoxy]pyrimidines. Plusieurs analogues parmi les dérivés 6-[2-(phosphonométhoxy)éthoxy] (PMEO] pyrimidines ont montré une activité antivirale prononcée en culture cellulaire et les dérivés qui portent un groupe amino en C-2 du cycle pyrimidine, c'est-à-dire (201) et (202), sont apparus comme les composés les plus puissants [192] (Figure 25).


5.6.2. Dérivés de pyrimidines tétrasubstituées

Sriram et al. ont conçu les dérivés d'aminopyrimidinimino istain comme un nouvel inhibiteur de la transcriptase inverse non nucléosidase avec des propriétés chimiothérapeutiques à large spectre pour le traitement efficace du SIDA (Figure S2). Les composés (203) et (204) avec leurs différents dérivés comme la fraction ciprofloxacine et la fraction loméfloxacine en position N-1 sont apparus comme l'agent chimiothérapeutique à large spectre le plus puissant actif contre le VIH, le VHC, M. tuberculose, et diverses bactéries pathogènes [193]. Au début de 1999, les nouveaux dérivés dihydro-alcoxy-benzyl-oxypyrimidine puissants et sélectifs, à savoir le 5-alkyl-2-(thio)-2,6-(-diphénylméthyl)-3,4-dihydropyrimidine-4(3H)-ones, ont été synthétisés et testés en tant qu'agent anti-VIH dans des tests à la fois cellulaires et enzymatiques. Le résultat a révélé que les composés ayant des substituants 6-(2,6-difluorophénylméthyl) (205) se sont avérés les plus puissants significativement plus élevés que ceux de la névirapine avec EC50est comprise entre 40 et 90 M [194]. Dérivés de 2,4-Diamino-5-cyano-6- <[(diisopropoxyphosphoryl) méthoxy] éthoxy>pyrimidines (206) ont été synthétisés par Hocková et al. et évalués pour leur in vitro activité antivirale et ils ont constaté que les dérivés 5-cyano et 5-formyl présentaient une activité remarquable contre le virus de l'herpès simplex de type 1 ou de type 2, cytomégalovirus, et le virus de la vaccine avec une concentration inhibitrice de 0,0027 à 0,011 mol/mL [195] (Figure 26).


Un article ultérieur a été examiné sur l'activité antivirale dans laquelle Mohamed et al. préparé le 2-(2,4-dioxopentan-3-ylthio)-1,6-dihydro-4-(1,2,34-tétrahydronaphtalène-6-yl)-6-(3,4-diméthoxyphényl)pyrimidine-5 (4H)-one et les a examinés pour leur in vitro activité antivirale et composé (207) s'est avéré avoir une bonne activité antivirale avec 90 % d'inhibition, par conséquent, il a été considéré comme un composé très prometteur en confirmant et en comparant son activité avec l'activité antivirale de l'acyclovir [196]. Une série de dihydro-alkylthio-benzyl-oxopyrimidines a été synthétisée par Nawrozkij et al. qui ont évalué les composés pour leur in vitro activité antivirale. Le composé (208) avec 2,6-dichloro-, 2-chloro-6-fluoro-, et 2,6-difluoro-benzyle substitution en C-6 et éthyle, iso-propyle en C-5 s'est avéré être le dérivés les plus puissants en raison de sa capacité à inhiber la souche VIH-1 de 50 % [197]. Summa et al. et testé dans le test de réplicon du VHC. Le composé (209) ayant la fonction phénolique souhaitée dans le méta la position s'est avérée la plus active ayant IC50 de 5,8 millions [198]. Un autre article a rapporté les dérivés 2-(2-thiényl)-5,6-dihydroxy-4-carboxypyrimidines qui ont été criblés comme inhibiteurs du virus de l'hépatite C NS5B et le composé (210) a montré la meilleure activité cellulaire qui était 60 fois bien meilleure que l'essai à base d'enzymes et n'a montré aucune cytotoxicité jusqu'à 100 M [199]. Manetti et al. réalisé la phase parallèle en solution et la synthèse assistée par micro-ondes de dihydroxy-alcoxy-benzyl-oxypyrimidines (DABO) et les a criblés pour leur activité antivirale à la fois contre la transcriptase inverse (RT) du virus de l'immunodéficience humaine recombinant hautement purifié de type 1 (VIH-1) enzyme (sauvage et mutants) et sauvage (wt) et souches mutantes du VIH-1. Les résultats du dosage de la transcriptase inverse anti-VIH et de l'activité anti-VIH dans les cellules lymphoïdes ont révélé que le composé (211) avaient un profil anti-VIH comparable à celui de la névirapine et de l'éfavirenz [200]. De nouveaux dérivés de pyrimidine à chaîne latérale acyclique fluorée en C-6 ont été synthétisés par Prekupec et al. et évalués pour leur in vitro activité antivirale contre cytomégalovirus (

AD-169 et souche Davis) dans des cellules pulmonaires embryonnaires humaines (HEL) Virus varicelle-zona, virus parainfluenza-3, rétrovirus-1, Sindbis et virus Punta Toro dans des cellules vero. Les dérivés 5-bromopyrimidine (212) et (213) a montré l'activité la plus élevée [201] (Figure 26).

6. Conclusion

À la suite de recherches vigoureuses et d'une vaste étude bibliographique, le dogme posé par la chimie des pyrimidines a longtemps suscité un intérêt considérable qui leur fait occuper une place très distincte et unique dans nos vies. De l'examen ci-dessus, il a été conclu que les pyrimidines trisubstituées et tétrasubstituées contenant un groupe électroattracteur comme nitro sur le cycle phényle se sont avérées plus puissantes. in vitro activité antimicrobienne par rapport au groupe chloro ou méthoxy. Cela offre au chimiste médicinal un intérêt continu pour la fraction pyrimidine dans le développement de médicaments contre les microbes. Il assurera également le développement de méthodes fiables pour la construction d'un domaine de recherche important en chimie hétérocyclique.

Abréviations

SARM :Résistant à la méthicilline Staphylococcus aureus
DHFR :Dihydrofolate réductase
SIDA:Syndrome d'immunodéficience acquise
UDI :5-iodo-2′-désoxyuridine
VMC :Cytomégalovirus
SBT :Chlorure de S-Benzylisothiouronium
MICRO :Concentration minimale inhibitrice
DABO :Dihydroxy alcoxy-benzyloxy pyrimidines
VIH-1 :Virus de la déficience humaine de type 1
HEL :Cellules pulmonaires embryonnaires humaines
RT :Transcriptase inverse.

Conflit d'interêts

Les auteurs n'ont aucune affiliation ou implication financière pertinente avec une organisation ou une entité ayant un intérêt financier ou un conflit financier avec le sujet ou les documents abordés dans le document. Cela comprend l'emploi, les consultants, les honoraires, l'actionnariat ou les options, les témoignages d'experts, les subventions ou les brevets reçus ou en instance, ou les redevances. Aucune aide à la rédaction n'a été utilisée pour la rédaction de cet article.

Remerciements

Les auteurs remercient le Département des sciences pharmaceutiques de l'Université de Kurukshetra, Haryana, Inde, et le Centre de bioinformatique, Biotech Park, Lucknow, Uttar Pradesh, Inde, pour avoir fourni l'aide nécessaire à la rédaction de l'article.

Matériaux supplémentaires

Bléomycine un antibiotique glycopeptidique produit par la bactérie Streptomyces verticillus. Il est utilisé comme antinéoplasique et inhibe le métabolisme de l'ADN des tumeurs solides.

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Droits d'auteur

Copyright © 2014 Vinita Sharma et al. Il s'agit d'un article en libre accès distribué sous la licence d'attribution Creative Commons, qui permet une utilisation, une distribution et une reproduction sans restriction sur n'importe quel support, à condition que l'œuvre originale soit correctement citée.


C'est l'une des voies de synthèse des acides nucléiques. Dans les pyrimidines, il existe trois molécules nucléotidiques, à savoir UTP, CTP et TTP. La voie de synthèse de novo pyrimidine peut être expliquée par les étapes suivantes.

  1. Synthèse du phosphate de carbamoyle
  2. Synthèse de l'aspartate de carbamoyle
  3. Anneau de fermeture pour former du dihydroorotate
  4. Oxydation du dihydro orotate
  5. Ajout d'une fraction ribose phosphate
  6. De Carboxylation pour former l'UMP

Étape 1 : Synthèse du phosphate de carbamoyle

  • La première réaction de la synthèse de la pyrimidine est la synthèse du phosphate de carbamoyle en utilisant la forme amide de la glutamine (glutamate) et du HCO3 – (Acide carbonique).
  • Cette réaction est catalysée par la carbamoyl phosphate synthétase-II, l'enzyme est l'enzyme cytosolique est une enzyme cytosolique.
  • Dans cette réaction, 2 molécules d'ATP sont consommées.

HCO3 – (acide carbonique) + glutamine (Gln) → phosphate de carbamoyle + 2 AMP

Étape 2 : Synthèse de l'aspartate de carbamoyle

  • Le phosphate de carbamoyle se condense avec l'acide aspartique, il forme de l'aspartate de carbamoyle est catalysé par Aspartate Transcarbamoylase (ATCase).

Phosphate de carbamoyle + Aspartate → Aspartate de carbamoyle + H3Bon de commande4

Étape 3 : Fermeture de l'anneau pour former du dihydroorotate :

  • L'aspartate de carbamoyle est converti en dihydro orotate par un mécanisme de fermeture de cycle.
  • Cette réaction est catalysée par Dihydro-orotase.

Carbamoyl Aspartate → Dihydro Orotate + H20

Étape 4 : Oxydation du dihydroorotate

  • L'hydro Orotate s'est irréversiblement oxydé en Orotate, l'enzyme Dihydro Orotate Déshydrogénase.
  • L'enzyme eucaryote, qui contient des FMN et du fer non hémique, est située à la surface externe de la membrane mitochondriale interne où les quinines fournissent son pouvoir oxydant.

Dihydro Orotate + Quinone → Orotate + Quinone réduite

Étape 5 : Ajout de la fraction ribose-phosphate

  • L'orotate réagit avec le PRPP pour donner l'orotidine-5-monophosphate (OMP).
  • Cette réaction est catalysée par l'orotate phosphoribosyltransférase.
  • Dans cette réaction, un pyrophosphate est libéré des molécules de PRPP.

Orotate + RPAC → OMP + PPi

Étape 6 : Décarboxylation pour former l'UMP

  • La réaction finale de la voie est la décarboxylation de l'OMP par l'OMP décarboxylase pour former l'UMP. Il s'agit d'une réaction inhabituelle en ce sens qu'elle ne nécessite aucun cofacteur.

OMP → UMP + CO2

Synthèse de l'UTP et du CTP

  • La synthèse d'UTP forme l'UMP effectuée par un mécanisme d'échange de phosphate.
  • Cette réaction est catalysée par la nucléoside monophosphate kinase et la nucléoside diphosphate kinase.

UMP + ATP UDP + ADP

UDP + ATP UTP + ADP

Le CTP est formé par l'amination de l'UTP par la CTP synthétase. Chez les animaux, le groupe amino est fourni par la glutamine alors que chez les bactéries, il est fourni directement par l'ammoniac.


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