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11.8A : Lymphocytes T cytotoxiques et surfaces muqueuses - Biologie


Le système lymphatique abrite de grandes populations de cellules immunitaires qui sont libérées lors de la détection d'un agent pathogène.

Objectifs d'apprentissage

  • Décrire les caractéristiques du système lymphatique en relation avec la réponse immunitaire

Points clés

  • Le système lymphatique contient de la lymphe : un liquide qui baigne les tissus et les organes et contient des globules blancs (pas des globules rouges).
  • Une fois que les cellules B et T arrivent à maturité, la majorité d'entre elles pénètrent dans le système lymphatique, où elles sont stockées dans les ganglions lymphatiques jusqu'à ce qu'elles soient nécessaires.
  • Les ganglions lymphatiques stockent également des cellules dendritiques et des macrophages; comme les antigènes sont filtrés à travers le système lymphatique, ces cellules les collectent pour les présenter aux cellules B et T.
  • La rate, qui est au sang ce que les ganglions lymphatiques sont à la lymphe, filtre les substances étrangères et les agents pathogènes complexés par les anticorps du sang.

Mots clés

  • lymphe: un fluide corporel incolore, aqueux, transporté par le système lymphatique, composé principalement de globules blancs

Système lymphatique

La lymphe, le liquide aqueux qui baigne les tissus et les organes, contient des globules blancs protecteurs, mais ne contient pas d'érythrocytes (globules rouges). La lymphe se déplace dans le corps à travers le système lymphatique, qui est composé de vaisseaux, de canaux lymphatiques, de ganglions lymphatiques et d'organes tels que les amygdales, les végétations adénoïdes, le thymus et la rate. Bien que le système immunitaire se caractérise par la circulation de cellules dans tout le corps, la régulation, la maturation et l'intercommunication des facteurs immunitaires se produisent à des sites spécifiques appelés ganglions lymphatiques.

Le sang fait circuler les cellules immunitaires, les protéines et d'autres facteurs dans le corps. Environ 0,1 pour cent de toutes les cellules du sang sont des leucocytes, qui comprennent des monocytes (le précurseur des macrophages) et des lymphocytes. La plupart des cellules du sang sont des globules rouges. Les cellules du système immunitaire peuvent voyager entre les systèmes circulatoires lymphatique et sanguin distincts, qui sont séparés par un espace interstitiel, par un processus appelé extravasation (passage aux tissus environnants).

Rappelons que les cellules du système immunitaire proviennent des cellules souches de la moelle osseuse. La maturation des cellules B se produit dans la moelle osseuse, tandis que les cellules progénitrices migrent de la moelle osseuse et se développent et mûrissent en cellules T naïves dans l'organe appelé thymus. A maturation, les lymphocytes T et B circulent vers diverses destinations. Les ganglions lymphatiques dispersés dans tout le corps abritent de grandes populations de cellules T et B, de cellules dendritiques et de macrophages. La lymphe rassemble des antigènes lorsqu'elle s'écoule des tissus. Ces antigènes sont filtrés à travers les ganglions lymphatiques avant que la lymphe ne soit remise en circulation. Les cellules présentatrices d'antigène (CPA) dans les ganglions lymphatiques capturent et traitent les antigènes, informant les lymphocytes voisins des agents pathogènes potentiels.

La rate abrite les cellules B et T, les macrophages, les cellules dendritiques et les cellules NK. La rate est également le site où les APC qui ont piégé des particules étrangères dans le sang peuvent communiquer avec les lymphocytes. Les anticorps sont synthétisés et sécrétés par des plasmocytes activés dans la rate, qui filtrent les substances étrangères et les agents pathogènes complexés par les anticorps du sang. Fonctionnellement, la rate est au sang ce que les ganglions lymphatiques sont à la lymphe.


La définition protéomique des cellules T invariantes associées aux muqueuses humaines détermine leur phénotype effecteur moléculaire unique

Les lymphocytes T invariants associés aux muqueuses (MAIT) constituent la population de lymphocytes T CD8+ antibactérienne la plus abondante chez l'homme. Il a été rapporté que les cellules MAIT activées par MR1/TCR organisent des réponses cytotoxiques et innées, mais les connaissances sur leur phénotype effecteur moléculaire sont encore fragmentaires. Ici, nous avons examiné l'inventaire fonctionnel des cellules MAIT humaines (CD3 + Vα7.2 + CD161 + ) en comparaison avec celles des cellules CD8 + T conventionnelles non MAIT (cCD8 + ) et des cellules NK. La spectrométrie de masse quantitative a caractérisé 5 500 protéines de cellules MAIT primaires et identifié 160 et 135 protéines qui les distinguent des cellules cCD8 + T et des cellules NK indépendamment du donneur. Plus particulièrement, les cellules MAIT ont montré une machinerie d'exocytose unique en parallèle à un profil de granzyme pro-inflammatoire avec des niveaux élevés de granzymes A, K et M. De plus, 24 protéines ont été identifiées avec les abondances les plus élevées dans les cellules MAIT, y compris CD26, CD98 et L -amino-oxydase (LAAO). Parmi ceux-ci, l'expression du granzyme K et du CD98 a été validée comme spécifique au MAIT par rapport aux sous-ensembles effecteurs CD8 + non-MAIT et le LAAO s'est avéré être recruté avec les granzymes, la perforine et le CD107a au niveau de la synapse immunologique des cellules MAIT activées. En conclusion, cette étude complète les connaissances sur le phénotype effecteur moléculaire des cellules MAIT et suggère de nouvelles fonctions de régulation immunitaire dans le cadre de leurs réponses cytotoxiques.

Mots clés: Cellules T CD8 Protéines effectrices Synapse immunologique Cellules MAIT Protéomique.


11.8A : Lymphocytes T cytotoxiques et surfaces muqueuses - Biologie

Les réponses immunitaires innées et adaptatives discutées jusqu'à présent comprennent le système immunitaire systémique (affectant l'ensemble du corps), qui est distinct du système immunitaire muqueux. Les muqueuses sont un autre nom pour les muqueuses. L'immunité muqueuse est formée par le tissu lymphoïde associé aux muqueuses, ou MALT, qui fonctionne indépendamment du système immunitaire systémique, il possède ses propres composants innés et adaptatifs. Le MALT est une collection de tissu lymphatique qui se combine avec le tissu épithélial tapissant la muqueuse dans tout le corps. Ce tissu fonctionne comme la barrière immunitaire et la réponse immunitaire dans les zones du corps en contact direct avec l'environnement extérieur. Les systèmes immunitaires systémique et muqueux utilisent bon nombre des mêmes types de cellules. Les particules étrangères qui se dirigent vers le MALT sont absorbées par les cellules épithéliales absorbantes appelées cellules M et délivrées aux APC (cellules présentatrices d'antigène) situées directement sous le tissu muqueux. Les cellules M sont situées dans le patch de Peyer, qui est un nodule lymphoïde. Les APC du système immunitaire muqueux sont principalement des cellules dendritiques, les cellules B et les macrophages jouant des rôles mineurs. Les antigènes traités affichés sur les APC sont détectés par les cellules T du MALT et au niveau de divers sites d'induction muqueux, tels que les amygdales, les végétations adénoïdes, l'appendice ou les ganglions lymphatiques mésentériques de l'intestin. Les cellules T activées migrent ensuite à travers le système lymphatique et dans le système circulatoire vers les sites d'infection des muqueuses.

Tissu de MALT: La topologie et la fonction du MALT intestinal sont montrées. Les agents pathogènes sont absorbés par les cellules M dans l'épithélium intestinal et excrétés dans une poche formée par la surface interne de la cellule. La poche contient des cellules présentatrices d'antigènes, telles que des cellules dendritiques, qui engloutissent les antigènes, puis les présentent avec des molécules MHC II à la surface cellulaire. Les cellules dendritiques migrent vers un tissu sous-jacent appelé patch de Peyer. Les cellules présentatrices d'antigène, les cellules T et les cellules B s'agrègent dans le patch de Peyer, formant des follicules lymphoïdes organisés. Là, certaines cellules T et cellules B sont activées. D'autres cellules dendritiques chargées d'antigène migrent à travers le système lymphatique où elles activent les cellules B, les cellules T et les plasmocytes dans les ganglions lymphatiques. Les cellules activées retournent ensuite aux sites effecteurs tissulaires du MALT. Les IgA et d'autres anticorps sont sécrétés dans la lumière intestinale.

Le MALT est un composant crucial d'un système immunitaire fonctionnel car les surfaces muqueuses, telles que les voies nasales, sont les premiers tissus sur lesquels se déposent les agents pathogènes inhalés ou ingérés. Cela permet au système immunitaire de détecter et de traiter très rapidement les agents pathogènes après leur entrée dans le corps par diverses muqueuses. Le tissu muqueux comprend la bouche, le pharynx et l'œsophage, ainsi que les voies gastro-intestinale, respiratoire et urogénitale.

Tolérance immunitaire

Le système immunitaire doit être régulé pour éviter les réponses inutiles et inutiles aux substances inoffensives et, plus important encore, pour qu'il ne s'attaque pas à lui-même. La capacité acquise à empêcher une réponse immunitaire inutile ou nocive à une substance étrangère détectée connu pour ne pas causer de maladie ou d'auto-antigènes est décrit comme une tolérance immunitaire. Le principal mécanisme de développement de la tolérance immunitaire aux auto-antigènes se produit lors de la sélection de cellules faiblement auto-liées pendant la maturation des lymphocytes T et B. Tous les lymphocytes T ou B qui reconnaissent les antigènes étrangers inoffensifs ou les antigènes du soi sont supprimés avant qu'ils ne puissent mûrir complètement en cellules immunocompétentes.

Il existe des populations de cellules T qui suppriment la réponse immunitaire aux auto-antigènes. Ils suppriment également la réponse immunitaire après la disparition de l'infection afin de minimiser les dommages aux cellules hôtes induits par l'inflammation et la lyse cellulaire. La tolérance immunitaire est particulièrement bien développée dans la muqueuse du système digestif supérieur en raison du nombre considérable de substances étrangères (telles que les protéines alimentaires) que rencontrent les APC de la cavité buccale, du pharynx et de la muqueuse gastro-intestinale. La tolérance immunitaire est provoquée par des APC spécialisées dans le foie, les ganglions lymphatiques, l'intestin grêle et les poumons qui présentent des antigènes inoffensifs à une population diversifiée de T régulateurs (Treg) cellules : lymphocytes spécialisés qui suppriment l'inflammation locale et inhibent la sécrétion de facteurs immunitaires stimulateurs. Le résultat combiné de Treg cellules est d'empêcher l'activation immunologique et l'inflammation dans les compartiments tissulaires indésirables, permettant au système immunitaire de se concentrer plutôt sur les agents pathogènes dangereux.


BIO 140 - Biologie humaine I - Manuel

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Chapitre 25

La réponse immunitaire adaptative : les lymphocytes T et leurs types fonctionnels

  • Expliquer les avantages de la réponse immunitaire adaptative par rapport à la réponse immunitaire innée
  • Énumérer les différentes caractéristiques d'un antigène
  • Décrire les types de récepteurs antigéniques des lymphocytes T
  • Décrire les étapes du développement des cellules T
  • Décrire les principaux types de cellules T et leurs fonctions

Les réponses immunitaires innées (et les réponses induites précocement) sont dans de nombreux cas inefficaces pour contrôler complètement la croissance des agents pathogènes. Cependant, ils ralentissent la croissance des agents pathogènes et laissent le temps à la réponse immunitaire adaptative de renforcer et de contrôler ou d'éliminer l'agent pathogène. Le système immunitaire inné envoie également des signaux aux cellules du système immunitaire adaptatif, les guidant dans la façon d'attaquer l'agent pathogène. Ce sont donc les deux bras importants de la réponse immunitaire.

Les avantages de la réponse immunitaire adaptative

La spécificité de la réponse immunitaire adaptative et sa capacité à reconnaître spécifiquement et à réagir contre une grande variété d'agents pathogènes est sa grande force. Les antigènes, les petits groupes chimiques souvent associés aux agents pathogènes, sont reconnus par des récepteurs à la surface des lymphocytes B et T. La réponse immunitaire adaptative à ces antigènes est si polyvalente qu'elle peut répondre à presque tous les agents pathogènes. Cette augmentation de la spécificité vient du fait que la réponse immunitaire adaptative a une façon unique de développer jusqu'à 10 11 ou 100 trillions de récepteurs différents pour reconnaître presque tous les agents pathogènes imaginables. Comment tant de types différents d'anticorps ont-ils pu être codés ? Et qu'en est-il des nombreuses spécificités des cellules T ? Il n'y a pas assez d'ADN dans une cellule pour avoir un gène séparé pour chaque spécificité. Le mécanisme a finalement été élaboré dans les années 1970 et 1980 à l'aide des nouveaux outils de la génétique moléculaire.

Maladie primaire et mémoire immunologique

La première exposition du système immunitaire à un agent pathogène est appelée réponse adaptative primaire. Les symptômes d'une première infection, appelée maladie primaire, sont toujours relativement graves car il faut du temps pour qu'une réponse immunitaire adaptative initiale à un agent pathogène devienne efficace.

Lors d'une nouvelle exposition au même agent pathogène, une réponse immunitaire adaptative secondaire est générée, qui est plus forte et plus rapide que la réponse primaire. La réponse adaptative secondaire élimine souvent un agent pathogène avant qu'il ne puisse causer des dommages tissulaires importants ou des symptômes. Sans symptômes, il n'y a pas de maladie et l'individu n'est même pas conscient de l'infection. Cette réponse secondaire est à la base de la mémoire immunologique, qui nous protège contre les maladies répétées du même agent pathogène. Par ce mécanisme, une exposition individuelle à des agents pathogènes tôt dans la vie épargne la personne de ces maladies plus tard dans la vie.

Reconnaissance de soi

Une troisième caractéristique importante de la réponse immunitaire adaptative est sa capacité à faire la distinction entre les auto-antigènes, ceux qui sont normalement présents dans le corps, et les antigènes étrangers, ceux qui pourraient se trouver sur un agent pathogène potentiel. À mesure que les cellules T et B mûrissent, des mécanismes sont en place qui les empêchent de reconnaître l'auto-antigène, empêchant ainsi une réponse immunitaire dommageable contre le corps. Cependant, ces mécanismes ne sont pas efficaces à 100 pour cent et leur dégradation conduit à des maladies auto-immunes, qui seront discutées plus loin dans ce chapitre.

Réponses immunitaires à médiation par les cellules T

Les cellules primaires qui contrôlent la réponse immunitaire adaptative sont les lymphocytes, les cellules T et B. Les cellules T sont particulièrement importantes, car non seulement elles contrôlent directement une multitude de réponses immunitaires, mais elles contrôlent également les réponses immunitaires des cellules B dans de nombreux cas. Ainsi, de nombreuses décisions sur la manière d'attaquer un agent pathogène sont prises au niveau des cellules T, et la connaissance de leurs types fonctionnels est cruciale pour comprendre le fonctionnement et la régulation des réponses immunitaires adaptatives dans leur ensemble.

Les lymphocytes T reconnaissent les antigènes sur la base d'un récepteur protéique à deux chaînes. Les plus courants et les plus importants d'entre eux sont les récepteurs des cellules T alpha-bêta (Figure 1).

Figure 1 : Notez les régions constantes et variables de chaque chaîne, ancrées par la région transmembranaire.

Il y a deux chaînes dans le récepteur des cellules T, et chaque chaîne se compose de deux domaines. Le domaine de la région variable est le plus éloigné de la membrane des cellules T et est ainsi nommé parce que sa séquence d'acides aminés varie entre les récepteurs. En revanche, le domaine de la région constante a moins de variation. Les différences dans les séquences d'acides aminés des domaines variables sont la base moléculaire de la diversité des antigènes que le récepteur peut reconnaître. Ainsi, le site de liaison à l'antigène du récepteur est constitué des extrémités terminales des deux chaînes réceptrices, et les séquences d'acides aminés de ces deux zones se combinent pour déterminer sa spécificité antigénique. Chaque cellule T ne produit qu'un seul type de récepteur et est donc spécifique d'un seul antigène particulier.

Antigènes

Les antigènes sur les agents pathogènes sont généralement volumineux et complexes, et se composent de nombreux déterminants antigéniques. Un déterminant antigénique (épitope) est l'une des petites régions d'un antigène à laquelle un récepteur peut se lier, et les déterminants antigéniques sont limités par la taille du récepteur lui-même. Ils se composent généralement de six résidus d'acides aminés ou moins dans une protéine, ou d'un ou deux fragments de sucre dans un antigène glucidique. Les déterminants antigéniques sur un antigène glucidique sont généralement moins diversifiés que sur un antigène protéique. Les antigènes glucidiques se trouvent sur les parois cellulaires bactériennes et sur les globules rouges (les antigènes du groupe sanguin ABO). Les antigènes protéiques sont complexes en raison de la variété des formes tridimensionnelles que les protéines peuvent prendre et sont particulièrement importants pour les réponses immunitaires aux virus et aux vers parasites. C'est l'interaction de la forme de l'antigène et de la forme complémentaire des acides aminés du site de liaison à l'antigène qui explique la base chimique de la spécificité (Figure 2).

Figure 2 : Un antigène protéique typique a de multiples déterminants antigéniques, illustrés par la capacité des cellules T avec trois spécificités différentes à se lier à différentes parties du même antigène.

Traitement et présentation de l'antigène

Bien que la figure 2 montre des récepteurs de cellules T interagissant directement avec des déterminants antigéniques, le mécanisme que les cellules T utilisent pour reconnaître les antigènes est, en réalité, beaucoup plus complexe. Les cellules T ne reconnaissent pas les antigènes flottants ou liés aux cellules lorsqu'ils apparaissent à la surface de l'agent pathogène. Ils ne reconnaissent l'antigène qu'à la surface de cellules spécialisées appelées cellules présentatrices d'antigène. Les antigènes sont internalisés par ces cellules. Le traitement de l'antigène est un mécanisme qui clive par voie enzymatique l'antigène en morceaux plus petits. Les fragments d'antigène sont ensuite amenés à la surface de la cellule et associés à un type spécialisé de protéine présentatrice d'antigène connue sous le nom de molécule du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH). Le CMH est le groupe de gènes qui codent pour ces molécules présentatrices d'antigène. L'association des fragments d'antigène avec une molécule du CMH à la surface d'une cellule est connue sous le nom de présentation d'antigène et entraîne la reconnaissance de l'antigène par une cellule T. Cette association d'antigène et de CMH se produit à l'intérieur de la cellule, et c'est le complexe des deux qui est amené à la surface. La fente de liaison au peptide est une petite indentation à l'extrémité de la molécule du CMH la plus éloignée de la membrane cellulaire, c'est ici que se trouve le fragment traité de l'antigène. Les molécules du CMH sont capables de présenter une variété d'antigènes, en fonction de la séquence d'acides aminés, dans leurs fentes de liaison aux peptides. C'est la combinaison de la molécule du CMH et du fragment du peptide ou glucide d'origine qui est en fait reconnu physiquement par le récepteur des cellules T (Figure 3).

Deux types distincts de molécules du CMH, le CMH de classe I et le CMH de classe II, jouent un rôle dans la présentation de l'antigène. Bien que produits à partir de gènes différents, ils ont tous deux des fonctions similaires. Ils amènent l'antigène traité à la surface de la cellule via une vésicule de transport et présentent l'antigène à la cellule T et à son récepteur. Cependant, les antigènes de différentes classes d'agents pathogènes utilisent différentes classes de CMH et empruntent différentes voies à travers la cellule pour atteindre la surface pour la présentation. Le mécanisme de base, cependant, est le même. Les antigènes sont traités par digestion, sont introduits dans le système endomembranaire de la cellule, puis sont exprimés à la surface de la cellule présentatrice d'antigène pour la reconnaissance de l'antigène par une cellule T. Les antigènes intracellulaires sont typiques des virus, qui se répliquent à l'intérieur de la cellule, et de certains autres parasites et bactéries intracellulaires. Ces antigènes sont traités dans le cytosol par un complexe enzymatique connu sous le nom de protéasome et sont ensuite amenés dans le réticulum endoplasmique par le transporteur associé au système de traitement antigénique (TAP), où ils interagissent avec les molécules du CMH de classe I et sont finalement transportés vers la cellule surface par une vésicule de transport.

Les antigènes extracellulaires, caractéristiques de nombreuses bactéries, parasites et champignons qui ne se répliquent pas à l'intérieur du cytoplasme cellulaire, sont introduits dans le système endomembranaire de la cellule par endocytose médiée par des récepteurs. La vésicule résultante fusionne avec les vésicules du complexe de Golgi, qui contiennent des molécules préformées du CMH de classe II. Après la fusion de ces deux vésicules et l'association de l'antigène et du CMH, la nouvelle vésicule se dirige vers la surface cellulaire.

Cellules présentatrices d'antigènes professionnelles

De nombreux types cellulaires expriment des molécules de classe I pour la présentation d'antigènes intracellulaires. Ces molécules du CMH peuvent alors stimuler une réponse immunitaire des cellules T cytotoxiques, détruisant éventuellement la cellule et l'agent pathogène à l'intérieur. Ceci est particulièrement important lorsqu'il s'agit de la classe la plus courante d'agents pathogènes intracellulaires, les virus. Les virus infectent presque tous les tissus du corps, de sorte que tous ces tissus doivent nécessairement être capables d'exprimer le CMH de classe I, sinon aucune réponse des cellules T ne peut être produite.

D'autre part, les molécules du CMH de classe II ne sont exprimées que sur les cellules du système immunitaire, en particulier les cellules qui affectent d'autres bras de la réponse immunitaire. Ainsi, ces cellules sont appelées cellules présentatrices d'antigène "professionnelles" pour les distinguer de celles qui portent le CMH de classe I. Les trois types de présentateurs d'antigènes professionnels sont les macrophages, les cellules dendritiques et les cellules B (tableau 1).

Les macrophages stimulent les cellules T pour libérer des cytokines qui améliorent la phagocytose. Les cellules dendritiques tuent également les agents pathogènes par phagocytose (voir Figure 2), mais leur fonction principale est d'amener les antigènes aux ganglions lymphatiques de drainage régionaux. Les ganglions lymphatiques sont les emplacements dans lesquels la plupart des réponses des lymphocytes T contre les agents pathogènes des tissus interstitiels sont montées. Les macrophages se trouvent dans la peau et dans la muqueuse des surfaces muqueuses, telles que le nasopharynx, l'estomac, les poumons et les intestins. Les lymphocytes B peuvent également présenter des antigènes aux lymphocytes T, qui sont nécessaires pour certains types de réponses anticorps, qui seront traités plus loin dans ce chapitre.

Tableau 1 : Classes de cellules présentatrices d'antigène

CMH Type de cellule Phagocytaire ? Fonction
Classe I De nombreux Non Stimule la réponse immunitaire des lymphocytes T cytotoxiques
Classe II Macrophage Oui Stimule la phagocytose et la présentation au site d'infection primaire
Classe II dendritique Oui, dans les tissus Apporte des antigènes aux ganglions lymphatiques régionaux
Classe II cellule B Oui, internalise l'Ig de surface et l'antigène Stimule la sécrétion d'anticorps par les cellules B

Développement et différenciation des cellules T

Le processus d'élimination des cellules T qui pourraient attaquer les cellules de son propre corps est appelé tolérance aux cellules T. Alors que les thymocytes se trouvent dans le cortex du thymus, ils sont appelés « doubles négatifs », ce qui signifie qu'ils ne portent pas les molécules CD4 ou CD8 que vous pouvez utiliser pour suivre leurs voies de différenciation (Figure 4). Dans le cortex du thymus, ils sont exposés aux cellules épithéliales corticales. Dans un processus connu sous le nom de sélection positive, les thymocytes doublement négatifs se lient aux molécules du CMH qu'ils observent sur l'épithélium thymique, et les molécules du CMH du « self » sont sélectionnées. Ce mécanisme tue de nombreux thymocytes au cours de la différenciation des cellules T. En fait, seulement deux pour cent des thymocytes qui pénètrent dans le thymus le quittent sous forme de cellules T matures et fonctionnelles.

Figure 4 : Les thymocytes pénètrent dans le thymus et passent par une série de stades de développement qui assurent à la fois la fonction et la tolérance avant qu'ils ne quittent et deviennent des composants fonctionnels de la réponse immunitaire adaptative.

Plus tard, les cellules deviennent doublement positives qui expriment à la fois les marqueurs CD4 et CD8 et se déplacent du cortex à la jonction entre le cortex et la moelle. C'est ici qu'a lieu la sélection négative. Dans la sélection négative, les auto-antigènes sont introduits dans le thymus à partir d'autres parties du corps par des cellules présentatrices d'antigènes professionnelles. Les cellules T qui se lient à ces auto-antigènes sont sélectionnées négativement et sont tuées par apoptose. En résumé, les seules cellules T restantes sont celles qui peuvent se lier aux molécules du CMH du corps avec des antigènes étrangers présentés sur leurs fentes de liaison, empêchant une attaque sur ses propres tissus corporels, du moins dans des circonstances normales. Cependant, la tolérance peut être rompue par le développement d'une réponse auto-immune, qui sera discutée plus loin dans ce chapitre.

Les cellules qui quittent le thymus deviennent des positifs uniques, exprimant soit CD4, soit CD8, mais pas les deux (voir Figure 4). Les cellules CD4 + T se lieront au CMH de classe II et les cellules CD8 + se lieront au CMH de classe I. La discussion qui suit explique les fonctions de ces molécules et comment elles peuvent être utilisées pour différencier les différents types fonctionnels de cellules T.

Mécanismes des réponses immunitaires à médiation par les cellules T

Les cellules T matures sont activées en reconnaissant l'antigène étranger traité en association avec une molécule auto-MHC et commencent à se diviser rapidement par mitose. Cette prolifération de cellules T est appelée expansion clonale et est nécessaire pour rendre la réponse immunitaire suffisamment forte pour contrôler efficacement un agent pathogène. Comment le corps sélectionne-t-il uniquement les cellules T nécessaires contre un agent pathogène spécifique ? Encore une fois, la spécificité d'une cellule T est basée sur la séquence d'acides aminés et la forme tridimensionnelle du site de liaison à l'antigène formé par les régions variables des deux chaînes du récepteur des cellules T (Figure 5). La sélection clonale est le processus de liaison de l'antigène uniquement aux cellules T qui ont des récepteurs spécifiques à cet antigène. Chaque cellule T qui est activée a un récepteur spécifique « câblé » dans son ADN, et toute sa descendance aura des récepteurs d'ADN et de cellule T identiques, formant des clones de la cellule T d'origine.

Figure 5 : Les cellules souches se différencient en cellules T avec des récepteurs spécifiques, appelés clones. Les clones avec des récepteurs spécifiques pour les antigènes sur l'agent pathogène sont sélectionnés et développés.

Sélection clonale et expansion

La théorie de la sélection clonale a été proposée par Frank Burnet dans les années 1950. Cependant, le terme sélection clonale n'est pas une description complète de la théorie, car l'expansion clonale va de pair avec le processus de sélection. Le principe principal de la théorie est qu'un individu typique possède une multitude (10 11 ) de différents types de clones de cellules T en fonction de leurs récepteurs. Dans cette utilisation, un clone est un groupe de lymphocytes qui partagent le même récepteur antigénique. Chaque clone est nécessairement présent dans l'organisme en faible nombre. Sinon, l'organisme n'aurait pas de place pour des lymphocytes avec autant de spécificités.

Seuls les clones de lymphocytes dont les récepteurs sont activés par l'antigène sont stimulés pour proliférer. Gardez à l'esprit que la plupart des antigènes ont de multiples déterminants antigéniques, donc une réponse des lymphocytes T à un antigène typique implique une réponse polyclonale. Une réponse polyclonale est la stimulation de plusieurs clones de cellules T. Une fois activés, les clones sélectionnés augmentent en nombre et font de nombreuses copies de chaque type cellulaire, chaque clone avec son récepteur unique. À la fin de ce processus, le corps disposera d'un grand nombre de lymphocytes spécifiques pour lutter contre l'infection (voir Figure 5).

La base cellulaire de la mémoire immunologique

Comme déjà discuté, l'une des principales caractéristiques d'une réponse immunitaire adaptative est le développement de la mémoire immunologique.

Au cours d'une réponse immunitaire adaptative primaire, les cellules T mémoire et les cellules T effectrices sont générées. Les cellules T mémoire ont une longue durée de vie et peuvent même persister toute une vie. Les cellules mémoire sont amorcées pour agir rapidement. Ainsi, toute exposition ultérieure à l'agent pathogène provoquera une réponse des lymphocytes T très rapide. Cette réponse adaptative secondaire rapide génère un grand nombre de cellules T effectrices si rapidement que l'agent pathogène est souvent submergé avant qu'il ne puisse provoquer le moindre symptôme de maladie. C'est ce que l'on entend par immunité contre une maladie. Le même schéma de réponses immunitaires primaires et secondaires se produit dans les cellules B et la réponse en anticorps, comme nous le verrons plus loin dans le chapitre.

Types de cellules T et leurs fonctions

Dans la discussion sur le développement des cellules T, vous avez vu que les cellules T matures expriment soit le marqueur CD4, soit le marqueur CD8, mais pas les deux. Ces marqueurs sont des molécules d'adhésion cellulaire qui maintiennent la cellule T en contact étroit avec la cellule présentatrice d'antigène en se liant directement à la molécule du CMH (à une partie de la molécule différente de celle de l'antigène). Ainsi, les cellules T et les cellules présentatrices d'antigène sont maintenues ensemble de deux manières : par la fixation de CD4 ou CD8 au CMH et par la fixation du récepteur des cellules T à l'antigène (Figure 6).

Figure 6 : (a) CD4 est associé aux cellules T auxiliaires et régulatrices. Un agent pathogène extracellulaire est traité et présenté dans la fente de liaison d'une molécule du CMH de classe II, et cette interaction est renforcée par la molécule CD4. (b) CD8 est associé à des cellules T cytotoxiques. Un agent pathogène intracellulaire est présenté par une molécule du CMH de classe I, et CD8 interagit avec elle.

Bien que la corrélation ne soit pas de 100 %, les cellules T porteuses de CD4 sont associées à des fonctions auxiliaires et les cellules T porteuses de CD8 sont associées à une cytotoxicité. Ces distinctions fonctionnelles basées sur les marqueurs CD4 et CD8 sont utiles pour définir la fonction de chaque type.

Cellules T auxiliaires et leurs cytokines

Les cellules T auxiliaires (Th), portant la molécule CD4, fonctionnent en sécrétant des cytokines qui agissent pour améliorer d'autres réponses immunitaires. Il existe deux classes de cellules Th et elles agissent sur différentes composantes de la réponse immunitaire. Ces cellules ne se distinguent pas par leurs molécules de surface mais par l'ensemble caractéristique de cytokines qu'elles sécrètent (tableau 2).

Les cellules Th1 sont un type de cellule T auxiliaire qui sécrète des cytokines qui régulent l'activité immunologique et le développement d'une variété de cellules, y compris les macrophages et d'autres types de cellules T.

Les cellules Th2, d'autre part, sont des cellules sécrétant des cytokines qui agissent sur les cellules B pour conduire leur différenciation en plasmocytes qui fabriquent des anticorps. En fait, l'aide des cellules T est nécessaire pour les réponses des anticorps à la plupart des antigènes protéiques, et ceux-ci sont appelés antigènes dépendants des cellules T.

Cellules T cytotoxiques

Les cellules T cytotoxiques (Tc) sont des cellules T qui tuent les cellules cibles en induisant l'apoptose en utilisant le même mécanisme que les cellules NK. Soit ils expriment le ligand Fas, qui se lie à la molécule fas sur la cellule cible, soit ils agissent en utilisant les perforines et les granzymes contenus dans leurs granules cytoplasmiques. Comme cela a été discuté précédemment avec les cellules NK, tuer une cellule infectée par un virus avant que le virus ne puisse terminer son cycle de réplication entraîne la production d'aucune particule infectieuse. À mesure que davantage de cellules Tc se développent au cours d'une réponse immunitaire, elles dépassent la capacité du virus à provoquer la maladie. De plus, chaque cellule Tc peut tuer plus d'une cellule cible, ce qui les rend particulièrement efficaces. Les cellules Tc sont si importantes dans la réponse immunitaire antivirale que certains pensent que c'était la principale raison pour laquelle la réponse immunitaire adaptative a évolué en premier lieu.

Cellules T régulatrices

Les lymphocytes T régulateurs (Treg), ou lymphocytes T suppresseurs, sont les plus récemment découverts des types énumérés ici, donc on en comprend moins à leur sujet. En plus du CD4, ils portent les molécules CD25 et FOXP3. Leur fonctionnement exact est encore à l'étude, mais on sait qu'ils suppriment d'autres réponses immunitaires des lymphocytes T. Il s'agit d'une caractéristique importante de la réponse immunitaire, car si l'expansion clonale au cours des réponses immunitaires se poursuivait de manière incontrôlée, ces réponses pourraient entraîner des maladies auto-immunes et d'autres problèmes médicaux.

Non seulement les cellules T détruisent directement les agents pathogènes, mais elles régulent également presque tous les autres types de réponse immunitaire adaptative, comme en témoignent les fonctions des types de cellules T, leurs marqueurs de surface, les cellules sur lesquelles elles travaillent et les types d'agents pathogènes. ils agissent contre (voir le tableau 2).

Tableau 2 : Fonctions des types de cellules T et de leurs cytokines

cellule T Cible principale Fonction Agent pathogène Marqueur de surface CMH Cytokines ou médiateurs
Tc Cellules infectées Cytotoxicité Intracellulaire CD8 Classe I Perforines, granzymes et ligand fas
Th1 Macrophage Aide inducteur Extracellulaire CD4 Classe II Interféron-&gamma et TGF-&beta
Th2 cellule B Aide inducteur >Extracellulaire CD4 Classe II IL-4, IL-6, IL-10 et autres
Treg La cellule Suppresseur Rien CD4, CD25 ? TGF-&bêta et IL-10

Revue de chapitre

Les cellules T reconnaissent les antigènes avec leur récepteur antigénique, un complexe de deux chaînes protéiques à leur surface. Cependant, ils ne reconnaissent pas les auto-antigènes, mais seulement l'antigène traité présenté à leur surface dans un sillon de liaison d'une molécule du complexe majeur d'histocompatibilité. Les cellules T se développent dans le thymus, où elles apprennent à utiliser les molécules du CMH du soi pour reconnaître uniquement les antigènes étrangers, les rendant ainsi tolérantes aux antigènes du soi. Il existe plusieurs types fonctionnels de lymphocytes T, les principaux étant les lymphocytes T auxiliaires, régulateurs et cytotoxiques.


Les cellules humaines reconnaissent les caractéristiques conservées des agents pathogènes

Les micro-organismes franchissent parfois les barricades épithéliales. Il appartient alors aux systèmes immunitaires innés et adaptatifs de les reconnaître et de les détruire, sans nuire à l'hôte. Par conséquent, le système immunitaire doit être capable de distinguer le soi du non-soi. Nous discutons au chapitre 24 de la façon dont le système immunitaire adaptatif y parvient. Le système immunitaire inné repose sur la reconnaissance de types particuliers de molécules qui sont communes à de nombreux agents pathogènes mais qui sont absentes chez l'hôte. Ces molécules associées aux agents pathogènes (appelées immunostimulants associés aux agents pathogènes) stimulent deux types de réponses immunitaires innées—réponses inflammatoires (discuté ci-dessous) et la phagocytose par des cellules telles que les neutrophiles et les macrophages. Ces deux réponses peuvent se produire rapidement, même si l'hôte n'a jamais été précédemment exposé à un agent pathogène particulier.

Les immunostimulants associés aux agents pathogènes sont de divers types. L'initiation de la traduction procaryote diffère de l'initiation de la traduction eucaryote en ce que méthionine formylée, plutôt que la méthionine ordinaire, est généralement utilisé comme premier acide aminé. Par conséquent, tout peptide contenant de la formylméthionine à l'extrémité N-terminale doit être d'origine bactérienne. Les peptides contenant de la formylméthionine agissent comme des agents chimiotactiques très puissants pour les neutrophiles, qui migrent rapidement vers la source de ces peptides et engloutissent les bactéries qui les produisent (voir Figure 16-96).

De plus, la surface externe de nombreux micro-organismes est composée de molécules qui n'existent pas dans leurs hôtes multicellulaires, et ces molécules agissent également comme immunostimulants. Ils comprennent la paroi cellulaire du peptidoglycane et les flagelles des bactéries, ainsi que le lipopolysaccharide (LPS) sur les bactéries Gram-négatives (Figure 25-40) et les acides téichoïques sur les bactéries Gram-positives (voir Figure 25-4D). Ils comprennent également des molécules dans les parois cellulaires des champignons tels que le zymosan, le glucane et la chitine. De nombreux parasites contiennent également des composants membranaires uniques qui agissent comme des immunostimulants, y compris le glycosylphosphatidylinositol dans Plasmodium.

25-40

Structure du lipopolysaccharide (LPS). Sur le la gauche est la structure tridimensionnelle d'une molécule de LPS avec les acides gras indiqués dans jaune et les sucres dans bleu. La structure moléculaire de la base du LPS est montrée sur le droit. La membrane hydrophobe (suite. )

De courtes séquences dans l'ADN bactérien peuvent également agir comme immunostimulants. Le coupable est un motif 𠇌pG”, qui se compose du dinucléotide CpG non méthylé flanqué de deux résidus purine 5′ et de deux pyrimidines 3′. Cette courte séquence est au moins vingt fois moins fréquente dans l'ADN des vertébrés que dans l'ADN bactérien, et elle peut activer les macrophages, stimuler une réponse inflammatoire et augmenter la production d'anticorps par les cellules B.

Les différentes classes d'immunostimulants associés aux agents pathogènes apparaissent souvent à la surface de l'agent pathogène selon des motifs répétitifs. Ils sont reconnus par plusieurs types de récepteurs dédiés chez l'hôte, qui sont collectivement appelés récepteurs de reconnaissance de formes. Ces récepteurs comprennent des récepteurs solubles dans le sang (composants du système du complément) et des récepteurs liés à la membrane à la surface des cellules hôtes (membres de la famille des récepteurs Toll-like). Les récepteurs de surface cellulaire ont deux fonctions : ils initient la phagocytose du pathogène et ils stimulent un programme d'expression génique dans la cellule hôte pour stimuler les réponses immunitaires innées. Les récepteurs solubles contribuent également à la phagocytose et, dans certains cas, à la destruction directe de l'agent pathogène.


Centres primaires du système immunitaire

Bien que le système immunitaire soit caractérisé par la circulation de cellules dans tout le corps, la régulation, la maturation et l'intercommunication des facteurs immunitaires se produisent à des sites spécifiques. Le sang fait circuler les cellules immunitaires, les protéines et d'autres facteurs dans le corps. Environ 0,1 pour cent de toutes les cellules du sang sont des leucocytes, qui englobent les monocytes (le précurseur des macrophages) et les lymphocytes. La majorité des cellules dans le sang sont des érythrocytes (globules rouges). Lymphe est un liquide aqueux qui baigne les tissus et les organes de globules blancs protecteurs et ne contient pas d'érythrocytes. Les cellules du système immunitaire peuvent voyager entre les systèmes circulatoires lymphatique et sanguin distincts, qui sont séparés par un espace interstitiel, par un processus appelé extravasation (passage aux tissus environnants).

Les cellules du système immunitaire proviennent des cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse. Les cytokines stimulent la différenciation de ces cellules souches en cellules immunitaires. La maturation des cellules B se produit dans la moelle osseuse, tandis que les cellules T naïves transitent de la moelle osseuse vers le thymus pour la maturation. Dans le thymus, les cellules T immatures qui expriment des TCR complémentaires des auto-antigènes sont détruites. Ce processus aide à prévenir les réponses auto-immunes.

A maturation, les lymphocytes T et B circulent vers diverses destinations. Les ganglions lymphatiques dispersés dans tout le corps, comme illustré à la figure 13, abritent de grandes populations de cellules T et B, de cellules dendritiques et de macrophages. La lymphe rassemble des antigènes lorsqu'elle s'écoule des tissus. Ces antigènes sont ensuite filtrés à travers les ganglions lymphatiques avant que la lymphe ne soit remise en circulation. Les APC dans les ganglions lymphatiques capturent et traitent les antigènes et informent les lymphocytes voisins des agents pathogènes potentiels.

Figure 13. (a) Les vaisseaux lymphatiques transportent un liquide clair appelé lymphe dans tout le corps. Le liquide pénètre (b) dans les ganglions lymphatiques par les vaisseaux afférents. Les ganglions lymphatiques sont remplis de lymphocytes qui purgent les cellules infectantes. La lymphe sort ensuite par les vaisseaux efférents. (crédit : modification d'œuvre par NIH, NCI)

Figure 14. La rate ressemble à un ganglion lymphatique mais est beaucoup plus grosse et filtre le sang au lieu de la lymphe. Le sang entre dans la rate par les artères et sort par les veines. La rate contient deux types de tissus : la pulpe rouge et la pulpe blanche. La pulpe rouge est constituée de cavités qui stockent le sang. Dans la pulpe rouge, les globules rouges endommagés sont retirés et remplacés par de nouveaux. La pulpe blanche est riche en lymphocytes qui éliminent du sang les bactéries recouvertes d'antigène. (crédit : modification d'oeuvre par NCI)

La rate abrite les cellules B et T, les macrophages, les cellules dendritiques et les cellules NK. La rate, illustrée à la figure 14, est le site où les APC qui ont piégé des particules étrangères dans le sang peuvent communiquer avec les lymphocytes. Les anticorps sont synthétisés et sécrétés par les plasmocytes activés dans la rate, et la rate filtre les substances étrangères et les agents pathogènes complexés par les anticorps du sang. Fonctionnellement, la rate est au sang ce que les ganglions lymphatiques sont à la lymphe.


42.2 Réponse immunitaire adaptative

À la fin de cette section, vous serez en mesure d'effectuer les opérations suivantes :

  • Expliquer l'immunité adaptative
  • Comparer et contraster l'immunité adaptative et innée
  • Décrire la réponse immunitaire à médiation cellulaire et la réponse immunitaire humorale
  • Décrire la tolérance immunitaire

La réponse immunitaire adaptative, ou acquise, prend des jours, voire des semaines, pour s'établir - beaucoup plus longtemps que la réponse innée, cependant, l'immunité adaptative est plus spécifique aux agents pathogènes et a une mémoire. L'immunité adaptative est une immunité qui survient après une exposition à un antigène provenant d'un agent pathogène ou d'une vaccination. Cette partie du système immunitaire est activée lorsque la réponse immunitaire innée est insuffisante pour contrôler une infection. En effet, sans information du système immunitaire inné, la réponse adaptative ne pourrait être mobilisée. Il existe deux types de réponses adaptatives : la réponse immunitaire à médiation cellulaire, qui est réalisée par les cellules T, et la réponse immunitaire humorale, qui est contrôlée par les cellules B activées et les anticorps. Les cellules T et les cellules B activées qui sont spécifiques aux structures moléculaires de l'agent pathogène prolifèrent et attaquent l'agent pathogène envahissant. Leur attaque peut tuer directement les agents pathogènes ou sécréter des anticorps qui améliorent la phagocytose des agents pathogènes et perturbent l'infection. L'immunité adaptative implique également une mémoire pour fournir à l'hôte une protection à long terme contre la réinfection par le même type d'agent pathogène lors d'une réexposition, cette mémoire facilitera une réponse efficace et rapide.

Cellules présentatrices d'antigène

Contrairement aux cellules NK du système immunitaire inné, les cellules B (lymphocytes B) sont un type de globule blanc qui donne naissance à des anticorps, tandis que les cellules T (lymphocytes T) sont un type de globule blanc qui joue un rôle important dans le système immunitaire. réponse. Les cellules T sont un élément clé de la réponse à médiation cellulaire - la réponse immunitaire spécifique qui utilise les cellules T pour neutraliser les cellules qui ont été infectées par des virus et certaines bactéries. Il existe trois types de cellules T : les cellules T cytotoxiques, auxiliaires et suppressives. Les cellules T cytotoxiques détruisent les cellules infectées par le virus dans la réponse immunitaire à médiation cellulaire, et les cellules T auxiliaires jouent un rôle dans l'activation à la fois de l'anticorps et des réponses immunitaires à médiation cellulaire. Les cellules T suppressives désactivent les cellules T et les cellules B en cas de besoin, et empêchent ainsi la réponse immunitaire de devenir trop intense.

Un antigène est une macromolécule étrangère ou « non-soi » qui réagit avec les cellules du système immunitaire. Tous les antigènes ne provoqueront pas de réponse. Par exemple, les individus produisent d'innombrables antigènes du « soi » et sont constamment exposés à des antigènes étrangers inoffensifs, tels que des protéines alimentaires, du pollen ou des composants de la poussière. La suppression des réponses immunitaires aux macromolécules inoffensives est hautement régulée et empêche généralement les processus qui pourraient endommager l'hôte, connus sous le nom de tolérance.

Le système immunitaire inné contient des cellules qui détectent les antigènes potentiellement nocifs, puis informent la réponse immunitaire adaptative de la présence de ces antigènes. Une cellule présentatrice d'antigène (APC) est une cellule immunitaire qui détecte, engloutit et informe la réponse immunitaire adaptative d'une infection. Lorsqu'un agent pathogène est détecté, ces APC phagocytent l'agent pathogène et le digèrent pour former de nombreux fragments différents de l'antigène. Les fragments d'antigène seront ensuite transportés à la surface de l'APC, où ils serviront d'indicateur pour d'autres cellules immunitaires. Les cellules dendritiques sont des cellules immunitaires qui traitent le matériel antigénique présent dans la peau (cellules de Langerhans) et la muqueuse du nez, des poumons, de l'estomac et des intestins. Parfois, une cellule dendritique se présente à la surface d'autres cellules pour induire une réponse immunitaire, fonctionnant ainsi comme une cellule présentatrice d'antigène. Les macrophages fonctionnent également comme des APC. Avant l'activation et la différenciation, les cellules B peuvent également fonctionner comme des APC.

Après phagocytose par les APC, la vésicule phagocytaire fusionne avec un lysosome intracellulaire formant le phagolysosome. Dans le phagolysosome, les composants sont décomposés en fragments, les fragments sont ensuite chargés sur des molécules du CMH de classe I ou du CMH de classe II et sont transportés à la surface cellulaire pour la présentation de l'antigène, comme illustré à la figure 42.8. Notez que les lymphocytes T ne peuvent pas répondre correctement à l'antigène à moins qu'il ne soit traité et intégré dans une molécule du CMH II. Les APC expriment le CMH à leur surface et, lorsqu'elles sont combinées à un antigène étranger, ces complexes signalent un envahisseur « non-soi ». Une fois que le fragment d'antigène est incorporé dans la molécule MHC II, la cellule immunitaire peut répondre. Les lymphocytes T auxiliaires sont l'un des principaux lymphocytes qui répondent aux cellules présentatrices d'antigène. Rappelons que toutes les autres cellules nucléées du corps exprimaient des molécules du CMH I, qui signalent « sain » ou « normal ».

Lien vers l'apprentissage

Cette animation de l'Université Rockefeller montre comment les cellules dendritiques agissent comme des sentinelles dans le système immunitaire du corps.

Lymphocytes T et B

Les lymphocytes dans le sang circulant humain sont constitués d'environ 80 à 90 pour cent de cellules T, illustrées à la figure 42.9, et de 10 à 20 pour cent de cellules B. Rappelons que les cellules T sont impliquées dans la réponse immunitaire à médiation cellulaire, alors que les cellules B font partie de la réponse immunitaire humorale.

Les lymphocytes T englobent une population hétérogène de cellules aux fonctions extrêmement diverses. Certaines cellules T répondent aux APC du système immunitaire inné et induisent indirectement des réponses immunitaires en libérant des cytokines. D'autres cellules T stimulent les cellules B pour préparer leur propre réponse. Une autre population de cellules T détecte les signaux APC et tue directement les cellules infectées. D'autres cellules T sont impliquées dans la suppression des réactions immunitaires inappropriées aux antigènes inoffensifs ou « soi ».

Les cellules T et B présentent un thème commun de reconnaissance/liaison d'antigènes spécifiques via un récepteur complémentaire, suivi d'une activation et d'une auto-amplification/maturation pour se lier spécifiquement à l'antigène particulier de l'agent pathogène infectant. Les lymphocytes T et B sont également similaires en ce que chaque cellule n'exprime qu'un seul type de récepteur d'antigène. Tout individu peut posséder une population de cellules T et B qui expriment ensemble une variété presque illimitée de récepteurs d'antigènes capables de reconnaître pratiquement n'importe quel agent pathogène infectant. Les cellules T et B sont activées lorsqu'elles reconnaissent de petits composants d'antigènes, appelés épitopes , présentés par les APC, illustrés à la figure 42.10. Notez que la reconnaissance se produit à un épitope spécifique plutôt que sur l'antigène entier pour cette raison, les épitopes sont connus sous le nom de « déterminants antigéniques ». En l'absence d'information des APC, les cellules T et B restent inactives, ou naïves, et sont incapables de préparer une réponse immunitaire. L'exigence d'informations provenant des APC de l'immunité innée pour déclencher l'activation des cellules B ou des cellules T illustre la nature essentielle de la réponse immunitaire innée au fonctionnement de l'ensemble du système immunitaire.

Les cellules T naïves peuvent exprimer l'une des deux molécules différentes, CD4 ou CD8, à leur surface, comme le montre la figure 42.11, et sont donc classées comme cellules CD4 + ou CD8 +. Ces molécules sont importantes car elles régulent la manière dont une cellule T interagira avec une APC et y répondra. Les cellules CD4 + naïves se lient aux APC via leurs molécules MHC II intégrées à l'antigène et sont stimulées pour devenir des assistants T (TH) lymphocytes , cellules qui stimulent directement les cellules B (ou cellules T cytotoxiques) ou sécrètent des cytokines pour informer de plus en plus de cellules cibles sur la menace pathogène. En revanche, les cellules CD8 + engagent des molécules du CMH I intégrées à l'antigène sur les APC et sont stimulées pour devenir des lymphocytes T cytotoxiques (CTL), qui tuent directement les cellules infectées par apoptose et émettent des cytokines pour amplifier la réponse immunitaire. Les deux populations de cellules T ont des mécanismes de protection immunitaire différents, mais toutes deux se lient aux molécules du CMH via leurs récepteurs antigéniques appelés récepteurs des cellules T (TCR). Les molécules de surface CD4 ou CD8 différencient si le TCR engagera une molécule MHC II ou MHC I. Parce qu'elles contribuent à la spécificité de liaison, les molécules CD4 et CD8 sont décrites comme des corécepteurs.

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Laquelle des affirmations suivantes concernant les cellules T est fausse ?

  1. Les cellules T auxiliaires libèrent des cytokines tandis que les cellules T cytotoxiques tuent la cellule infectée.
  2. Les cellules T auxiliaires sont CD4+, tandis que les cellules T cytotoxiques sont CD8+.
  3. Le MHC II est un récepteur présent sur la plupart des cellules du corps, tandis que le MHC I est un récepteur présent uniquement sur les cellules immunitaires.
  4. Le récepteur des cellules T se trouve à la fois sur les cellules T CD4 + et CD8 +.

Considérez les innombrables antigènes possibles auxquels un individu sera exposé au cours de sa vie. Le système immunitaire adaptatif des mammifères est apte à répondre de manière appropriée à chaque antigène. Les mammifères ont une énorme diversité de populations de cellules T, résultant de la diversité des TCR. Chaque TCR se compose de deux chaînes polypeptidiques qui s'étendent sur la membrane des cellules T, comme illustré sur la figure 42.12, les chaînes sont liées par un pont disulfure. Chaque chaîne polypeptidique est constituée d'un domaine constant et d'un domaine variable : un domaine, en ce sens, est une région spécifique d'une protéine qui peut être régulatrice ou structurale. Le domaine intracellulaire est impliqué dans la signalisation intracellulaire. Une seule cellule T exprimera des milliers de copies identiques d'un variant spécifique du TCR sur sa surface cellulaire. La spécificité du système immunitaire adaptatif se produit parce qu'il synthétise des millions de populations de cellules T différentes, chacune exprimant un TCR qui diffère dans son domaine variable. Cette diversité de TCR est obtenue par la mutation et la recombinaison de gènes qui codent pour ces récepteurs dans les précurseurs des cellules souches des cellules T. La liaison entre une molécule MHC affichant l'antigène et une « correspondance » TCR complémentaire indique que le système immunitaire adaptatif doit activer et produire cette cellule T spécifique car sa structure est appropriée pour reconnaître et détruire l'agent pathogène envahissant.

Lymphocytes T auxiliaires

Le TH les lymphocytes fonctionnent indirectement pour identifier des agents pathogènes potentiels pour d'autres cellules du système immunitaire. Ces cellules sont importantes pour les infections extracellulaires, telles que celles causées par certaines bactéries, helminthes et protozoaires. TH les lymphocytes reconnaissent des antigènes spécifiques affichés dans les complexes MHC II des APC. Il existe deux grandes populations de TH cellules : TH1 et TH2. THLes cellules 1 sécrètent des cytokines pour renforcer les activités des macrophages et autres cellules T. THLes cellules 1 activent l'action des cellules T cytotoxiques, ainsi que des macrophages. TH2 cellules stimulent les cellules B naïves pour détruire les envahisseurs étrangers via la sécrétion d'anticorps. Que ce soit un TH1 ou un TH2 que la réponse immunitaire se développe dépend des types spécifiques de cytokines sécrétées par les cellules du système immunitaire inné, qui à son tour dépend de la nature de l'agent pathogène envahissant.

Le THLa réponse à médiation 1 implique les macrophages et est associée à l'inflammation. Rappelons les défenses de première ligne des macrophages impliqués dans la réponse immunitaire innée. Certaines bactéries intracellulaires, telles que Mycobacterium tuberculosis, ont évolué pour se multiplier dans les macrophages après avoir été engloutis. Ces agents pathogènes échappent aux tentatives des macrophages de détruire et de digérer l'agent pathogène. Lorsque M. tuberculose l'infection se produit, les macrophages peuvent stimuler les cellules T naïves à devenir TH1 cellules. Ces cellules T stimulées sécrètent des cytokines spécifiques qui envoient une rétroaction au macrophage pour stimuler ses capacités digestives et lui permettre de détruire le colonisateur M. tuberculose. De la même manière, THLes macrophages 1-activés deviennent également mieux adaptés pour ingérer et tuer les cellules tumorales. En résumé TH1 les réponses sont dirigées vers les envahisseurs intracellulaires tandis que TH2 réponses sont destinées à ceux qui sont extracellulaires.

Lymphocytes B

Lorsqu'il est stimulé par le TH2, les cellules B naïves se différencient en plasmocytes sécrétant des anticorps. Un plasmocyte est une cellule immunitaire qui sécrète des anticorps. Ces cellules proviennent des cellules B qui ont été stimulées par des antigènes. Semblables aux cellules T, les cellules B naïves sont initialement recouvertes de milliers de récepteurs de cellules B (BCR), qui sont des formes d'Ig liées à la membrane (immunoglobuline ou anticorps). Le récepteur des cellules B a deux chaînes lourdes et deux chaînes légères reliées par des liaisons disulfure. Chaque chaîne a une région constante et une région variable, cette dernière est impliquée dans la liaison à l'antigène. Deux autres protéines membranaires, Ig alpha et Ig bêta, sont impliquées dans la signalisation. Les récepteurs d'une cellule B particulière, comme le montre la figure 42.13, sont tous les mêmes, mais les centaines de millions de cellules B différentes chez un individu ont des domaines de reconnaissance distincts qui contribuent à une grande diversité des types de structures moléculaires auxquelles elles peuvent se lier. . Dans cet état, les cellules B fonctionnent comme des APC. Ils se lient et engloutissent des antigènes étrangers via leurs BCR, puis affichent des antigènes transformés dans le contexte des molécules MHC II à TH2 cellules. Quand un THLa cellule 2 détecte qu'une cellule B est liée à un antigène pertinent, elle sécrète des cytokines spécifiques qui induisent la prolifération rapide de la cellule B, ce qui en fait des milliers de copies identiques (clonales), puis elle synthétise et sécrète des anticorps avec le même antigène modèle de reconnaissance que les BCR. The activation of B cells corresponding to one specific BCR variant and the dramatic proliferation of that variant is known as clonal selection . This phenomenon drastically, but briefly, changes the proportions of BCR variants expressed by the immune system, and shifts the balance toward BCRs specific to the infecting pathogen.

T and B cells differ in one fundamental way: whereas T cells bind antigens that have been digested and embedded in MHC molecules by APCs, B cells function as APCs that bind intact antigens that have not been processed. Although T and B cells both react with molecules that are termed “antigens,” these lymphocytes actually respond to very different types of molecules. B cells must be able to bind intact antigens because they secrete antibodies that must recognize the pathogen directly, rather than digested remnants of the pathogen. Bacterial carbohydrate and lipid molecules can activate B cells independently from the T cells.

Cytotoxic T Lymphocytes

CTLs, a subclass of T cells, function to clear infections directly. The cell-mediated part of the adaptive immune system consists of CTLs that attack and destroy infected cells. CTLs are particularly important in protecting against viral infections this is because viruses replicate within cells where they are shielded from extracellular contact with circulating antibodies. When APCs phagocytize pathogens and present MHC I-embedded antigens to naïve CD8 + T cells that express complementary TCRs, the CD8 + T cells become activated to proliferate according to clonal selection. These resulting CTLs then identify non-APCs displaying the same MHC I-embedded antigens (for example, viral proteins)—for example, the CTLs identify infected host cells.

Intracellularly, infected cells typically die after the infecting pathogen replicates to a sufficient concentration and lyses the cell, as many viruses do. CTLs attempt to identify and destroy infected cells before the pathogen can replicate and escape, thereby halting the progression of intracellular infections. CTLs also support NK lymphocytes to destroy early cancers. Cytokines secreted by the TH1 response that stimulates macrophages also stimulate CTLs and enhance their ability to identify and destroy infected cells and tumors.

CTLs sense MHC I-embedded antigens by directly interacting with infected cells via their TCRs. Binding of TCRs with antigens activates CTLs to release perforin and granzyme, degradative enzymes that will induce apoptosis of the infected cell. Recall that this is a similar destruction mechanism to that used by NK cells. In this process, the CTL does not become infected and is not harmed by the secretion of perforin and granzymes. In fact, the functions of NK cells and CTLs are complementary and maximize the removal of infected cells, as illustrated in Figure 42.14. If the NK cell cannot identify the “missing self” pattern of down-regulated MHC I molecules, then the CTL can identify it by the complex of MHC I with foreign antigens, which signals “altered self.” Similarly, if the CTL cannot detect antigen-embedded MHC I because the receptors are depleted from the cell surface, NK cells will destroy the cell instead. CTLs also emit cytokines, such as interferons, that alter surface protein expression in other infected cells, such that the infected cells can be easily identified and destroyed. Moreover, these interferons can also prevent virally infected cells from releasing virus particles.

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Based on what you know about MHC receptors, why do you think an organ transplanted from an incompatible donor to a recipient will be rejected?

Plasma cells and CTLs are collectively called effector cells : they represent differentiated versions of their naïve counterparts, and they are involved in bringing about the immune defense of killing pathogens and infected host cells.

Mucosal Surfaces and Immune Tolerance

The innate and adaptive immune responses discussed thus far comprise the systemic immune system (affecting the whole body), which is distinct from the mucosal immune system. Mucosal immunity is formed by mucosa-associated lymphoid tissue, which functions independently of the systemic immune system, and which has its own innate and adaptive components. Mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) , illustrated in Figure 42.15, is a collection of lymphatic tissue that combines with epithelial tissue lining the mucosa throughout the body. This tissue functions as the immune barrier and response in areas of the body with direct contact to the external environment. The systemic and mucosal immune systems use many of the same cell types. Foreign particles that make their way to MALT are taken up by absorptive epithelial cells called M cells and delivered to APCs located directly below the mucosal tissue. M cells function in the transport described, and are located in the Peyer’s patch, a lymphoid nodule. APCs of the mucosal immune system are primarily dendritic cells, with B cells and macrophages having minor roles. Processed antigens displayed on APCs are detected by T cells in the MALT and at various mucosal induction sites, such as the tonsils, adenoids, appendix, or the mesenteric lymph nodes of the intestine. Activated T cells then migrate through the lymphatic system and into the circulatory system to mucosal sites of infection.

MALT is a crucial component of a functional immune system because mucosal surfaces, such as the nasal passages, are the first tissues onto which inhaled or ingested pathogens are deposited. The mucosal tissue includes the mouth, pharynx, and esophagus, and the gastrointestinal, respiratory, and urogenital tracts.

The immune system has to be regulated to prevent wasteful, unnecessary responses to harmless substances, and more importantly so that it does not attack “self.” The acquired ability to prevent an unnecessary or harmful immune response to a detected foreign substance known not to cause disease is described as immune tolerance . Immune tolerance is crucial for maintaining mucosal homeostasis given the tremendous number of foreign substances (such as food proteins) that APCs of the oral cavity, pharynx, and gastrointestinal mucosa encounter. Immune tolerance is brought about by specialized APCs in the liver, lymph nodes, small intestine, and lung that present harmless antigens to an exceptionally diverse population of regulatory T (Treg) cells , specialized lymphocytes that suppress local inflammation and inhibit the secretion of stimulatory immune factors. The combined result of Treg cells is to prevent immunologic activation and inflammation in undesired tissue compartments and to allow the immune system to focus on pathogens instead. In addition to promoting immune tolerance of harmless antigens, other subsets of Treg cells are involved in the prevention of the autoimmune response , which is an inappropriate immune response to host cells or self-antigens. Another Treg class suppresses immune responses to harmful pathogens after the infection has cleared to minimize host cell damage induced by inflammation and cell lysis.

Immunological Memory

The adaptive immune system possesses a memory component that allows for an efficient and dramatic response upon reinvasion of the same pathogen. Memory is handled by the adaptive immune system with little reliance on cues from the innate response. During the adaptive immune response to a pathogen that has not been encountered before, called a primary response, plasma cells secreting antibodies and differentiated T cells increase, then plateau over time. As B and T cells mature into effector cells, a subset of the naïve populations differentiates into B and T memory cells with the same antigen specificities, as illustrated in Figure 42.16.

A memory cell is an antigen-specific B or T lymphocyte that does not differentiate into effector cells during the primary immune response, but that can immediately become effector cells upon reexposure to the same pathogen. During the primary immune response, memory cells do not respond to antigens and do not contribute to host defenses. As the infection is cleared and pathogenic stimuli subside, the effectors are no longer needed, and they undergo apoptosis. In contrast, the memory cells persist in the circulation.

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The Rh antigen is found on Rh-positive red blood cells. An Rh-negative female can usually carry an Rh-positive fetus to term without difficulty. However, if she has a second Rh-positive fetus, her body may launch an immune attack that causes hemolytic disease of the newborn. Why do you think hemolytic disease is only a problem during the second or subsequent pregnancies?

If the pathogen is never encountered again during the individual’s lifetime, B and T memory cells will circulate for a few years or even several decades and will gradually die off, having never functioned as effector cells. However, if the host is reexposed to the same pathogen type, circulating memory cells will immediately differentiate into plasma cells and CTLs without input from APCs or TH cellules. One reason the adaptive immune response is delayed is because it takes time for naïve B and T cells with the appropriate antigen specificities to be identified and activated. Upon reinfection, this step is skipped, and the result is a more rapid production of immune defenses. Memory B cells that differentiate into plasma cells output tens to hundreds-fold greater antibody amounts than were secreted during the primary response, as the graph in Figure 42.17 illustrates. This rapid and dramatic antibody response may stop the infection before it can even become established, and the individual may not realize he or she had been exposed.

Vaccination is based on the knowledge that exposure to noninfectious antigens, derived from known pathogens, generates a mild primary immune response. The immune response to vaccination may not be perceived by the host as illness but still confers immune memory. When exposed to the corresponding pathogen to which an individual was vaccinated, the reaction is similar to a secondary exposure. Because each reinfection generates more memory cells and increased resistance to the pathogen, and because some memory cells die, certain vaccine courses involve one or more booster vaccinations to mimic repeat exposures: for instance, tetanus boosters are necessary every ten years because the memory cells only live that long.

Mucosal Immune Memory

A subset of T and B cells of the mucosal immune system differentiates into memory cells just as in the systemic immune system. Upon reinvasion of the same pathogen type, a pronounced immune response occurs at the mucosal site where the original pathogen deposited, but a collective defense is also organized within interconnected or adjacent mucosal tissue. For instance, the immune memory of an infection in the oral cavity would also elicit a response in the pharynx if the oral cavity was exposed to the same pathogen.

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Vaccinologist

Vaccination (or immunization) involves the delivery, usually by injection as shown in Figure 42.18, of noninfectious antigen(s) derived from known pathogens. Other components, called adjuvants, are delivered in parallel to help stimulate the immune response. Immunological memory is the reason vaccines work. Ideally, the effect of vaccination is to elicit immunological memory, and thus resistance to specific pathogens without the individual having to experience an infection.

Vaccinologists are involved in the process of vaccine development from the initial idea to the availability of the completed vaccine. This process can take decades, can cost millions of dollars, and can involve many obstacles along the way. For instance, injected vaccines stimulate the systemic immune system, eliciting humoral and cell-mediated immunity, but have little effect on the mucosal response, which presents a challenge because many pathogens are deposited and replicate in mucosal compartments, and the injection does not provide the most efficient immune memory for these disease agents. For this reason, vaccinologists are actively involved in developing new vaccines that are applied via intranasal, aerosol, oral, or transcutaneous (absorbed through the skin) delivery methods. Importantly, mucosal-administered vaccines elicit both mucosal and systemic immunity and produce the same level of disease resistance as injected vaccines.

Currently, a version of intranasal influenza vaccine is available, and the polio and typhoid vaccines can be administered orally, as shown in Figure 42.19. Similarly, the measles and rubella vaccines are being adapted to aerosol delivery using inhalation devices. Eventually, transgenic plants may be engineered to produce vaccine antigens that can be eaten to confer disease resistance. Other vaccines may be adapted to rectal or vaginal application to elicit immune responses in rectal, genitourinary, or reproductive mucosa. Finally, vaccine antigens may be adapted to transdermal application in which the skin is lightly scraped and microneedles are used to pierce the outermost layer. In addition to mobilizing the mucosal immune response, this new generation of vaccines may end the anxiety associated with injections and, in turn, improve patient participation.

Primary Centers of the Immune System

Although the immune system is characterized by circulating cells throughout the body, the regulation, maturation, and intercommunication of immune factors occur at specific sites. Le sang fait circuler les cellules immunitaires, les protéines et d'autres facteurs dans le corps. Approximately 0.1 percent of all cells in the blood are leukocytes, which encompass monocytes (the precursor of macrophages) and lymphocytes. The majority of cells in the blood are erythrocytes (red blood cells). Lymph is a watery fluid that bathes tissues and organs with protective white blood cells and does not contain erythrocytes. Les cellules du système immunitaire peuvent voyager entre les systèmes circulatoires lymphatique et sanguin distincts, qui sont séparés par un espace interstitiel, par un processus appelé extravasation (passage aux tissus environnants).

The cells of the immune system originate from hematopoietic stem cells in the bone marrow. Cytokines stimulate these stem cells to differentiate into immune cells. B cell maturation occurs in the bone marrow, whereas naïve T cells transit from the bone marrow to the thymus for maturation. In the thymus, immature T cells that express TCRs complementary to self-antigens are destroyed. This process helps prevent autoimmune responses.

A maturation, les lymphocytes T et B circulent vers diverses destinations. Lymph nodes scattered throughout the body, as illustrated in Figure 42.20, house large populations of T and B cells, dendritic cells, and macrophages. La lymphe rassemble des antigènes lorsqu'elle s'écoule des tissus. These antigens then are filtered through lymph nodes before the lymph is returned to circulation. APCs in the lymph nodes capture and process antigens and inform nearby lymphocytes about potential pathogens.

La rate abrite les cellules B et T, les macrophages, les cellules dendritiques et les cellules NK. The spleen, shown in Figure 42.21, is the site where APCs that have trapped foreign particles in the blood can communicate with lymphocytes. Antibodies are synthesized and secreted by activated plasma cells in the spleen, and the spleen filters foreign substances and antibody-complexed pathogens from the blood. Fonctionnellement, la rate est au sang ce que les ganglions lymphatiques sont à la lymphe.


Essentials of Mucosal Immunology

Essentials of Mucosal Immunology presents basic concepts as well as new and exciting advances in mucosal immunology and inflammation, the development of mucosal vaccines, and the role of the immune system in mucosal disease. Specific chapters highlight novel approaches to the treatment of autoimmune disease, including the use of oral tolerance approaches to and vectors for new vaccines and current concepts in mucosal inflammation and its role in inflammatory bowel disease and ulcer disease.

Essentials of Mucosal Immunology presents basic concepts as well as new and exciting advances in mucosal immunology and inflammation, the development of mucosal vaccines, and the role of the immune system in mucosal disease. Specific chapters highlight novel approaches to the treatment of autoimmune disease, including the use of oral tolerance approaches to and vectors for new vaccines and current concepts in mucosal inflammation and its role in inflammatory bowel disease and ulcer disease.


Host defenses in the skin

Hui Xu , . Craig A. Elmets , in Clinical Immunology (Fourth Edition) , 2013

CD8 T-cell immunity

CD8 T cells produce large amounts of IFN-γ and express killer molecules Fas-L, perforin, and granzyme B, which eliminate virally infected cells and tumor cells. 34 The presence of CD8 T cells in tumor tissues is a good prognostic factor for certain types of cancer. 35 and in animal models a deficiency in CD8 T cells diminishes anti-tumor immunity and increases the susceptibility to tumor development. This has also been shown for both squamous cell and basal cell carcinomas of the skin in humans and in animal models. 36–38 CD8 Tc1 and Tc17 cells, which produce IFN-γ and IL-17, respectively, have been reported to take part in the development of allergic contact dermatitis. 39 The cytotoxic activity of CD8 T cells, which is mediated by Fas-L and perforin, also contributes to allergic contact dermatitis. 40


Lymphocytes that Kill

Conclusion

Several different populations of lymphocytes function in the innate host defense mechanisms and the adaptive immune responses. In the adaptive immune system, B lymphocytes synthesize and secrete antibodies that bind to extracellular pathogens while CD8 + cytotoxic T lymphocytes bind to and eliminate cells infected with intracellular pathogens. The innate host defenses also possess lymphocytes with cytotoxic potential—these include NK lymphocytes and NKT lymphocytes that express a conserved TCR.

NK lymphocytes kill malignantly transformed somatic cells and protect the host from the establishment of tumors. They also participate in some effector functions that involve products of the adaptive immune system. NK lymphocytes expressing Fc receptors bind antibody-coated targets and focus their cytotoxic mechanisms. This helps the host defenses eliminate pathogens through a process termed ADCC. NK lymphocytes also recognize potential targets in the absence of antibody—recognition requires that the targets fail to express self-histocompatibility molecules. NK lymphocytes express both stimulatory and inhibitory receptors and function using the same cytotoxic effectors as cytotoxic T lymphocytes.

NKT lymphocytes, identified in the 1980s, protect the individual against potential pathogens by mechanisms that remain under investigation. Among the possibilities that have been proposed, NKT lymphocytes

provide protection against bacteria including Sphingomonas et Ehrlichia that express glycolipids on their surface: mice congenitally devoid of NKT lymphocytes fail to develop a response to these microbes

regulate the differential maturation of the TH2 subpopulation of CD4 + T lymphocytes through rapid secretion of cytokines, especially IL-4, resulting in synthesis and secretion of IgE antibodies

eliminate malignantly transformed cells that express glycolipids on their surface and

contribute to microbial-induced pathology (septic shock) due to release of inflammatory cytokines including TNF-α.