Informations

Mécanisme derrière la conductance négative des canaux ioniques


J'ai du mal à comprendre la conductance négative indiquée sur les courbes I-V sur les canaux ioniques. Mécaniquement, la conductance négative signifie que le courant entrant (ou sortant) augmente lorsque la tension à travers la membrane diminue. Les courbes I-V d'un tel canal ont à la fois des pentes positives et négatives. Comment cela est-il réalisé par les canaux ioniques ?

Par exemple, cela s'ajoute à l'exemple publié dans la réponse par aandreev.


Voici la figure dont parle OP :

Conductance négative causée par l'entrée d'ions sodium et césium dans les canaux potassiques des axones de calmar, Francisco Bezanill, Clay M. Armstrong (1972).

La réponse courte est qu'en mode non linéaire de fonctionnement du canal ionique, d'autres ions commencent à le traverser (le canal perd sa spécificité). L'effet cumulatif (en raison de différentes concentrations d'ions différents) est une conductance totale négative, si vous ne mesurez pas les courants d'ions spécifiques.


L'expérience décrite dans l'article lié Bazanilla & Armstrong (1972) concerne une expérience de pince de tension dans l'axone de calmar. Blocage de tension signifie essentiellement que le différence de potentiel à travers la membrane axonale peut être réglé à volonté par une source d'alimentation électronique artificielle externe.

Les récepteurs NMDA sont des canaux qui conduisent des ions chargés positivement (principalement Na+). Si la tension est bloquée à des potentiels négatifs dans des conditions physiologiques, le courant positif sera attiré vers l'intérieur. Ceci est généralement tracé comme un courant négatif, comme le montre votre image dans votre message. Si, toutefois, le la tension est rendue plus positive, volonté actuelle inverser à un certain moment, et courants positifs sera mesuré par les électrodes. Ce courant positif est caractérisé par un flux sortant d'ions positifs à travers le récepteur NMDA.

Le signe du courant est arbitraire, mais le point le plus important à faire est que la plupart des canaux permettent au courant de passer dans les deux sens. Il y a canaux de redressement, cependant, cela n'autorisera que le trafic à sens unique. Les redresseurs sont plus des exceptions que la règle.

Référence liée
- Bazanilla & Armstrong, J Gen Physiol (1972); 60: 588-608


Étiqueté par Charles Darwin comme une plante «des plus merveilleuses», le piège à mouches de Vénus est plus qu'une curiosité carnivore. La fermeture rapide de ses feuilles lorsqu'elle est brossée par une proie offre aux chercheurs un moyen d'étudier comment les plantes perçoivent leur environnement à travers &hellip Continuer la lecture &rarr

Les équipes poursuivent une gamme vertigineuse de stratégies thérapeutiques pour contrecarrer le COVID-19. On ne sait pas encore quelle approche, ou combinaison d'approches, fonctionnera le mieux. *Note de l'éditeur : nous fournissons un aperçu de ce contenu en raison de l'urgence et rapide &hellip Continuer la lecture &rarr


L'épidémie naissante d'obésité et de diabète sucré de type 2 présente un défi sanitaire et thérapeutique majeur. La régulation transcriptionnelle est le mécanisme de contrôle fondamental du métabolisme, mais une lacune demeure dans notre connaissance des voies de régulation des gènes qui contrôlent l'homéostasie des lipides et du glucose.& #160 Ainsi, nous cherchons à identifier des voies modulables qui peuvent être exploitées pour contrer le diabète sucré et ses comorbidités, en particulier les maladies cardiovasculaires. Dans cet effort, nous utilisons une variété de méthodes génétiques, moléculaires, de séquençage de nouvelle génération, biochimiques et modèles physiologiques.  Nos travaux récents ont permis de révéler l'architecture génomique de la régulation transcriptionnelle dans l'immunité innée, qui joue un rôle clé dans le diabète sucré et l'athérosclérose.  Étonnamment, bien que les éléments régulateurs des macrophages soient souvent à une distance linéaire significative de leurs gènes associés. , nous avons identifié une interaction entre les activateurs et les répresseurs transcriptionnels qui est très proche, se produisant dans des domaines nucléosomiques partagés (Développement de gènes et d'amplis, 2010).  De plus, nous avons découvert un rôle puissant pour le répresseur transcriptionnel BCL6 pour maintenir la quiescence des macrophages et prévenir l'athérosclérose (Métabolisme cellulaire, 2012). 

Actuellement, nous explorons l'impact des interactions activateurs et répresseurs sur la fonction d'amélioration et la transcription, le contrôle dépendant du signal de la répression et l'impact fonctionnel des activateurs et répresseurs transcriptionnels sur les maladies inflammatoires et métaboliques. En particulier, nous nous efforçons de mieux comprendre le rôle du lymphome à cellules B 6 (BCL6), un répresseur à doigt de zinc de type C2H2, dans l'immunité innée et le métabolisme. 

Dans le cadre de travaux connexes, nous développons de nouvelles méthodes pour l'isolement cellulaire spécifique de l'ARN et de la chromatine à partir de tissus composés de populations cellulaires mixtes. Ces outils génétiques nous permettront d'explorer la régulation transcriptionnelle chez les animaux vivants avec une précision sans précédent et une portée mondiale en utilisant le séquençage du transcriptome et le séquençage ChIP. Nous prévoyons que ces approches identifieront de nouveaux régulateurs et mécanismes candidats sous-jacents aux maladies cardiovasculaires et métaboliques. 

Pour plus d'informations, veuillez consulter le profil du corps professoral du Dr Barish.


Mutations de protéines et d'ampères du régulateur de conductance de la fibrose kystique (CFTR)

Comme mentionné précédemment, la protéine CFTR sert de porte à la surface cellulaire, qui s'ouvre pour permettre aux ions chlorure de traverser la membrane cellulaire. Le canal chlorure est un transporteur de cassette de liaison à l'ATP (ABC) et est composé de trois domaines ou parties distincts, qui comprennent deux domaines de liaison aux nucléotides (NBD 1 et 2), deux domaines transmembranaires (MSD 1 et 2), et un domaine de régulation (domaine R). Les NBD se lient à l'ATP, qui fournit l'énergie nécessaire pour ouvrir et fermer le canal. Les MSD aident ensuite à ancrer solidement le canal dans la membrane cellulaire afin qu'il reste à la surface de la cellule. De plus, le domaine R permet la phosphorylation qui régule généralement l'ouverture et la fermeture du canal.

La structure du CFTR, bien qu'apparemment abstraite et inintéressante, est importante car des mutations dans ce gène, responsable de la mucoviscidose, peuvent se produire dans l'une de ces trois régions entraînant deux défauts principaux : un canal chlorure, qui n'est pas dans la bonne forme et ne peut donc pas s'insérer dans la membrane apicale, ou dans un canal qui ne s'ouvre et ne se ferme pas correctement sur la membrane. L'une ou l'autre situation peut entraîner une réduction du débit d'eau et, comme décrit précédemment, créer une muqueuse épaisse. L'examen du Dr Cutting souligne que ces deux défauts créent une perturbation dans la cellule conduisant à la mucoviscidose en affectant «la quantité et/ou la fonction de CFTR au niveau de la membrane cellulaire».

Depuis la découverte du gène CFTR il y a vingt-cinq ans, près de 2 000 mutations ont été identifiées au sein du gène. Un enregistrement des mutations connues se trouve dans la base de données sur les mutations de la mucoviscidose. Parmi les mutations connues, le Dr Cutting cite, « 40 % devraient provoquer la substitution d'un seul acide aminé, 36 % devraient altérer le traitement de l'ARN (y compris les variantes absurdes, de décalage du cadre de lecture et d'épissage incorrect),

3% impliquent de grands réarrangements de CFTR, et 1% affecte les régions promotrices 14% semblent être des variantes neutres et l'effet des 6% restants n'est pas clair.


La page que vous recherchez est introuvable.

Voici quelques suggestions pour vous aider à trouver votre chemin :

  • Si vous avez entré une adresse Web, veuillez vérifier qu'elle est correcte.
  • Accédez à la page d'accueil d'Oxford Academic. sur le site universitaire d'Oxford.

Si vous pensez qu'il s'agit d'une erreur, veuillez nous contacter.

  • À propos de la cellule végétale
  • Comité éditorial
  • Lignes directrices pour l'auteur
  • Recommander à votre bibliothèque
  • Publicité et services aux entreprises
  • ASPB
  • Des dons
  • Prix ​​et financement
  • La science des plantes aujourd'hui
  • Rencontre Biologie Végétale
  • Services de gestion de réunions
  • Le signal
  • Plantes
  • Hebdomadaire de recherche en sciences végétales
  • Racine pivotante : un podcast Plantae
  • ISSN en ligne 1532-298X
  • Imprimer ISSN 1040-4651
  • Copyright © 2021 Société américaine des biologistes des plantes

Relier

Ressources

Explorer

Oxford University Press est un département de l'Université d'Oxford. Il fait avancer l'objectif d'excellence de l'Université en matière de recherche, d'érudition et d'éducation en publiant dans le monde entier

Cette fonctionnalité est disponible uniquement pour les abonnés

Ce PDF est disponible uniquement pour les abonnés

Pour un accès complet à ce pdf, connectez-vous à un compte existant ou achetez un abonnement annuel.


Discussion

Malgré un examen expérimental intense pendant près de 25 ans, la ou les origines moléculaires et atomiques de la capacité des canaux Kv à entrer dans une conformation non conductrice en présence d'un stimulus soutenu (tension) sont restées énigmatiques. Un défi majeur pour aborder la contribution des chaînes latérales individuelles dans le filtre de sélectivité et l'hélice des pores pour ralentir l'inactivation est que de nombreux acides aminés manquent d'analogues naturels qui permettent une manipulation subtile sans perturbation dramatique de la structure globale de cette région protéique critique. De plus, étant donné que l'inactivation lente est étroitement liée à l'occupation des ions dans le filtre de sélectivité, il a été difficile de distinguer les effets directs sur les fondements mécanistiques de l'inactivation lente des effets indirects résultant de changements dans l'intégrité structurelle du filtre de sélectivité. Ici, nous surmontons cet obstacle en utilisant des analogues synthétiques subtils d'acides aminés naturels et en introduisant des mutations isolées dans des sous-unités uniques.

Lors de l'utilisation de concaténés Mixeur construits pour introduire des mutations uniques dans un canal quadruple symétrique, il est crucial de confirmer que les sous-unités concaténées ne forment pas de canaux fonctionnels dont la stoechiométrie varie par rapport à celle prédite à partir de la stratégie de clonage. Bien que possible (McCormack et al., 1992 Hurst et al., 1995), nous pensons que les construits utilisés ici s'assemblent correctement pour trois raisons. Premièrement, les concatémères Thr439Val et les concatémères Tyr445Ala ont montré une inactivation presque complète sur une période de seulement 200 ms (lorsqu'ils sont corrigés de la quantité de charge de déclenchement). Deuxièmement, nous avons observé de très faibles ratios de Imax à Qmax pour les concatémères Thr439Val et les concatémères Tyr445Ala. Les deux scénarios ne sont pas compatibles avec l'idée d'une sous-population significative de canaux uniquement WT. , 1997). Nous concluons que la (grande majorité des) concatémères s'assemblent correctement, bien que nous ne puissions finalement pas exclure une petite sous-population de canaux avec une inactivation lente de type WT.

En outre, nous avons utilisé des dérivés Trp fluorés, qui ont été largement utilisés pour sonder les interactions électrostatiques (cation-pi) (Dougherty, 1996) entre les chaînes latérales Trp et les cations organiques, car la fluoration permet une dispersion progressive du potentiel de surface électronégatif du côté aromatique. chaînes (Pless et Ahern, 2013). En tant que tel, notre conclusion que F4-Trp en position 434 ralentit considérablement l'inactivation des canaux pourrait être interprété comme le résultat d'une interaction cation-pi à Trp434 qui est diminuée par la fluoration. Cependant, si cela était vrai, Ind, un acide aminé synthétique qui manque de capacité de liaison H, ne devrait avoir aucun effet sur l'inactivation des canaux car il est isostérique et isoélectrique par rapport à la chaîne latérale Trp native. En revanche, nous observons une augmentation substantielle du taux d'inactivation lente avec Ind en position 434, un résultat non compatible avec la notion d'interaction cation-pi énergétiquement significative à Trp434. Nous concluons donc que c'est la capacité de l'azote indole à participer à une liaison H qui régule la force de l'interaction intra-sous-unité entre Trp434 et Asp447.

Ensemble, nos approches expérimentales fournissent des preuves solides de deux liaisons H qui sont essentielles à l'inactivation lente des canaux Kv : une qui confère la stabilité au sein d'une sous-unité individuelle (l'interaction Trp434-Asp447) et une seconde qui stabilise l'orientation relative de deux sous-unités (l'interaction Tyr445-Thr439) ​​(Figure 7). Bien que la perturbation de l'interaction Trp434-Asp447 ait des effets profonds sur l'inactivation lente, la rupture de l'interaction Tyr445-Thr439 provoque des phénotypes fonctionnellement plus significatifs. Nous supposons que ces phénotypes comparativement plus sévères observés lors de la perturbation de la paire Tyr445-Thr439 proviennent de sa localisation à l'interface inter-sous-unité, mais nous ne pouvons exclure la possibilité que cette différence résulte du fait que le carbonyle du squelette Tyr445 est également directement impliqué dans la coordination. ions perméants. De plus, l'interaction Tyr445-Thr439 est, à notre connaissance, la première preuve d'une interaction inter-sous-unité contribuant à une inactivation lente, fournissant peut-être une explication de la coopérativité de sous-unité observée lors d'une inactivation lente. Cependant, bien que des études antérieures aient suggéré des preuves à la fois de la constriction (Baukrowitz et Yellen, 1996 Liu et al., 1996, 1997) et de la dilatation (Hoshi et Armstrong, 2013) du filtre de sélectivité, les données ici ne sont pas définitives pour distinguer ces modèles. d'inactivation lente.

Un réseau de liaisons H inter et intra-unités régule l'inactivation lente.

(UNE) Le panneau de gauche montre une vue de dessus de l'hélice des pores et du filtre de sélectivité (basé sur la structure chimère Kv1.2/2.1 (2R9R) les sous-unités individuelles sont colorées en gris, cyan, vert et jaune, respectivement). Notez que les carbonyles du squelette sont indiqués pour Tyr445 pour mettre en évidence leur rôle dans la coordination des ions potassium (cercle gris). Le panneau central met en évidence les deux liaisons H proposées : Thr439-Tyr445 (inter-sous-unité, ovale rouge) et Asp447-Trp434 (intra-sous-unité, ovale bleu), toutes par numérotation Shaker. Le panneau de droite compare les constantes de temps d'inactivation moyennes sur une plage de tensions pour différents concatémères (les données reproduites à partir des figures 3 et 5 notent que pour Tyr445Ala et Thr439Val, seuls les composants rapides sont affichés). Notez les flèches pointant vers les interactions respectives dans le modèle au centre.

L'idée que les chaînes latérales essentielles pour ralentir l'inactivation se regroupent autour du « manchette aromatique » (formée entre l'extrémité extracellulaire du filtre de sélectivité et l'hélice des pores) est également étayée par les différences marquées entre les chaînes latérales à l'extrémité externe et à l'extrémité interne du filtre de sélectivité et hélice des pores : seuls ceux situés autour de la « manchette aromatique » entraînent des effets notables sur l'inactivation lente qui se propagent à l'ensemble du canal (figures 2 à 5), tandis que ceux résidant dans la partie médiane ou inférieure du filtre de sélectivité ne n'affecte pas l'inactivation lente (voir Figure 6 pour les positions 441 et 442 voir (Heginbotham et al., 1994) pour la position 443).

Dans l'ensemble, les résultats suggèrent une explication moléculaire intrigante du mécanisme d'inactivation lente : lors de la dépolarisation et de l'ouverture du canal, la stabilité de l'état ouvert du canal est proportionnelle à la force de deux liaisons H qui régulent l'entrée dans l'inactivation lente, dotant ainsi Kv canaux avec un mécanisme de synchronisation intrinsèque qui régule étroitement leur activité biologique. Au cours d'un stimulus de tension soutenu, les canaux subissent une rupture séquentielle des liaisons H Trp434-Asp447 et Tyr445-Thr439 et, compte tenu de la disposition relative de leurs fragments hydroxyle, cela entraînerait probablement un mouvement de pivotement dans le sens inverse des aiguilles d'une montre du carbonyle du squelette Tyr445 loin de la voie de perméation, perturbant finalement la coordination et l'occupation des ions potassium à l'extrémité externe du filtre de sélectivité. Un tel scénario conduirait à une répulsion mutuelle entre les carbonyles du squelette Tyr445 des trois sous-unités restantes (Almers et Armstrong, 1980 Hoshi et Armstrong, 2013), réduisant encore l'occupation du filtre à sa bouche externe. La souche résultante pourrait déclencher une cascade de liaisons H perturbées essentielles à l'inactivation près de l'extrémité extracellulaire du filtre de sélectivité dans toutes les sous-unités, aboutissant finalement à un canal entièrement inactivé.


Mécanismes cellulaires

Un certain nombre de questions importantes se posent au niveau des mécanismes cellulaires et moléculaires qui sous-tendent les phénomènes décrits jusqu'à présent, mais une description et une analyse approfondies de ces mécanismes mériteraient un examen séparé. Brièvement, il est crucial que les questions suivantes soient examinées expérimentalement : Quels mécanismes peuvent générer la variabilité de l'expression du courant ionique ? Quels mécanismes peuvent déterminer l'expression corrélée des canaux ioniques dans une cellule ou à travers une population de cellules ? Existe-t-il des règles distinctes qui régissent la manière dont la variabilité synaptique ou intrinsèque est générée et gérée par un organisme ?

Les mécanismes qui génèrent la variabilité du courant ionique au niveau individuel peuvent inclure des mécanismes bien connus de transcription, de traduction ou de régulation post-traductionnelle et leurs interactions. Par exemple, l'activation alternative de la régulation dépendante de l'activité de la densité des canaux et l'action d'une hormone ou d'un neuromodulateur au niveau de ces mêmes canaux peut entraîner divers degrés d'expression des canaux, selon le moment relatif de ces interactions. Au niveau de la population, les variations entre les individus seront la conséquence des mêmes mécanismes agissant sur les individus mais enregistrés à des moments différents de leur vie après avoir subi différentes expériences régulatrices au cours de cette période.

Un mécanisme étonnamment simple qui explique comment des niveaux variables de différents courants ioniques peuvent être corrélés à travers une population a été récemment rapporté par O'Leary et ses collègues (2013) et a été décrit plus tôt. En partant de valeurs initiales aléatoirement différentes de différentes populations de canaux, l'expression corrélée résulte très simplement si les niveaux de ces canaux sont régulés par l'activité. Ceci n'est pas limité à une seule paire mais peut affecter plusieurs types de canaux, tant qu'ils sont tous régulés par l'activité. Un autre mécanisme récemment découvert est le couplage transcriptionnel des canaux ioniques (Bergquist et al. 2010). Il a été démontré que ce mécanisme limite homéostatiquement la quantité totale de courant transitoire K + dans Drosophile neurones.

Quant à savoir si des règles distinctes régissent la variabilité synaptique ou intrinsèque, il n'y a aucune raison a priori pour laquelle cela devrait nécessairement être le cas. Les deux types de canaux peuvent, par exemple, être régulés par l'activité. Un bon exemple vient des travaux de Turrigiano et ses collègues (1998, Desai et al. 1999), qui ont montré que non seulement les courants synaptiques mais aussi les courants intrinsèques dans les neurones pyramidaux corticaux du rat sont homéostatiquement régulés par les mêmes modifications d'activité. Les mécanismes moléculaires exacts impliqués dans la régulation de chaque classe de canaux, cependant, peuvent ne pas être exactement les mêmes, mais cela doit encore être entièrement élaboré dans ce système et dans de nombreux autres.


Le laboratoire Burridge étudie le rôle du génome dans l'influence des réponses médicamenteuses, connues sous le nom de pharmacogénomique ou médecine personnalisée. Notre modèle majeur est constitué de cellules souches pluripotentes induites par l'homme (hiPSC), générées à partir du sang ou de la peau du patient. Nous utilisons une combinaison de séquençage de nouvelle génération, d'automatisation et de robotique, de criblage de médicaments à haut débit, d'imagerie à haut contenu, d'ingénierie tissulaire, de tests électrophysiologiques et physiologiques pour mieux comprendre les mécanismes de réponse et d'action des médicaments.

Notre effort principal a été lié aux réponses spécifiques des patients aux agents chimiothérapeutiques. Nous posons la question : quelle est la raison génétique pour laquelle certains patients ont des effets secondaires minimes à leur traitement contre le cancer, tandis que d'autres ont des effets secondaires très néfastes ? Ces effets secondaires peuvent inclure la cardiomyopathie (insuffisance cardiaque ou arythmies), la neuropathie périphérique, ou l'hépatotoxicité (insuffisance hépatique). Notre objectif est d'ajouter au dépistage basé sur le risque en validant fonctionnellement les changements génétiques qui prédisposent un patient à une réponse médicamenteuse spécifique.

Résultats récents

  • Les cellules souches pluripotentes induites par l'homme prédisent la prédilection des patientes atteintes d'un cancer du sein à la cardiotoxicité induite par la doxorubicine
  • Génération chimiquement définie de cardiomyocytes humains

Projets actuels

  • Modélisation du rôle du génome dans la cardiotoxicité induite par la doxorubicine par hiPSC
  • Étude de la pharmacogénomique de la cardiotoxicité des inhibiteurs de la tyrosine kinase
  • Techniques de reprogrammation, de culture et de différenciation hiPSC
  • Méthodologies à haut débit et à haut contenu dans le criblage basé sur hiPSC

Informatique neuromorphique : modéliser le cerveau

Des modèles concurrents rivalisent pour montrer comment fonctionne le cerveau, mais aucun n'est parfait.

Pouvez-vous faire la différence entre un piéton et un vélo ? Et entre une mouffette et un chat noir et blanc ? Ou entre le chien de votre voisin et un poulain ou un faon ? Bien sûr que vous pouvez, et vous pouvez probablement le faire sans trop de réflexion consciente. Les humains sont très bons pour interpréter le monde qui les entoure, à la fois visuellement et à travers d'autres entrées sensorielles.

Les ordinateurs ne le sont pas. Bien que leur vitesse de calcul ait dépassé celle des "calculatrices" humaines il y a longtemps, les grands centres de données équipés de bases de données à l'échelle du téraoctet commencent à peine à correspondre aux capacités de reconnaissance d'images d'un enfant humain moyen.

Pendant ce temps, les humains créent des archives numériques plus grandes et plus complexes et posent des questions plus complexes à leur sujet. Comment trouvez-vous la photo que vous voulez dans une collection de milliers ? Comment un service de musique répond-il à une demande d'un client pour « plus comme ça ? » Comment les ordinateurs peuvent-ils soutenir la prise de décision technique lorsque les données sources sont souvent bruyantes et ambiguës ?

L'informatique neuromorphique cherche à construire des systèmes informés par l'architecture des cerveaux biologiques. De tels systèmes ont le potentiel d'analyser des ensembles de données plus rapidement, plus précisément et avec moins de ressources informatiques que l'analyse conventionnelle.

Dans l'état actuel de l'art, les personnes qui discutent de l'informatique neuromorphique et de l'analyse des mégadonnées parlent généralement de réseaux de neurones. Alors que les réseaux de neurones de la génération actuelle sont importants pour la résolution de problèmes pratiques et seront discutés dans un prochain article, ils n'ont pas vraiment de ressemblance avec les cerveaux biologiques.


Fig. 1 : Diagramme des cellules neuronales. Source : Wikimedia Commons.

Comment fonctionnent les neurones
La première différence importante est l'ampleur de la connectivité dans les cerveaux biologiques. Le noyau d'une cellule nerveuse est au centre d'un réseau de fibres, ou axones, dont chacun se ramifie en potentiellement des milliers de dendrites. Chaque dendrite peut se connecter à un neurone voisin à travers une jonction appelée synapse. Bien que les analogues électroniques définissent souvent ce réseau de connexions comme étant fixe, il ne l'est pas. Les connexions synaptiques sont établies et rompues en permanence. Comme Jeff Hawkins, co-fondateur de Numenta, l'a expliqué lors d'une conférence lors de la réunion 2015 de l'IEEE Electron Device, "La mémoire [biologique] est un problème de câblage, pas un problème de stockage", et un gros problème de câblage.

Dans le néocortex humain, responsable de fonctions telles que la perception sensorielle, le raisonnement spatial et le langage, il existe des millions de neurones, chacun pouvant communiquer avec des milliers de voisins. Le néocortex a à lui seul des milliards de connexions. Le cerveau dans son ensemble en compte des milliards. À titre de comparaison, les plus grands réseaux de neurones basés sur des serveurs comptent environ 11 milliards de connexions.

De plus, le cerveau est un système analogique. Les transistors dans les circuits électroniques sont allumés ou éteints. Les éléments de mémoire stockent 1 ou 0. Les connexions synaptiques ne sont pas directement équivalentes aux condensateurs de mémoire, mais elles peuvent être fortes ou faibles et peuvent être renforcées ou diminuées en réponse à des stimuli.

Plus précisément, les neurones communiquent par des courants électriques résultant du flux d'ions sodium et potassium. Il existe des différences dans les concentrations d'ions entre les fluides intracellulaires et extracellulaires. Lorsqu'un neurone pré-synaptique libère un composé neurotransmetteur, les canaux ioniques du neurone post-synaptique sont soit excités soit déprimés, augmentant ou diminuant le flux d'ions entre la cellule et le liquide extracellulaire. Doo Seok Jeong, scientifique principal à l'Institut coréen des sciences et de la technologie, a expliqué que la membrane cellulaire du neurone post-synaptique agit comme un condensateur. Les ions s'accumulent jusqu'à ce qu'un seuil critique soit atteint, moment auquel un pic de « courant synaptique » se propage le long des fibres neurales vers d'autres synapses et d'autres neurones.

Le condensateur se chargera et se déchargera à plusieurs reprises jusqu'à ce que la concentration de neurotransmetteurs se dissipe, de sorte que le courant synaptique consiste en fait en une chaîne de pointes liées. La longueur de la chaîne et la fréquence des pointes individuelles dépendent du stimulus d'origine. La réponse d'un neurone particulier à une chaîne de courant synaptique particulière n'est généralement pas linéaire. La relation entre les signaux d'entrée et de sortie est le « gain » du neurone.

Il faut cependant souligner que la relation entre les stimuli externes et le courant synaptique n'est pas claire. Les cerveaux biologiques produisent des chaînes de pointes de courant synaptique qui semblent coder des informations. Mais il n'est pas possible de tracer une ligne entre l'image de « chat » reçue par les photorécepteurs de la rétine et un schéma spécifique de pointes synaptiques générées par le cortex visuel, encore moins les associations positives et négatives avec le « chat » que l'image pourrait produire ailleurs dans le cerveau. Un certain nombre de facteurs, tels que le potentiel de membrane cellulaire non uniforme, introduisent du « bruit » dans le signal et entraînent la perte de certaines informations. Cependant, le cerveau dispose clairement de mécanismes pour extraire des informations critiques à partir de données bruyantes, pour éliminer les stimuli non pertinents et pour s'adapter à la perte de données induite par le bruit. La base biologique de ces mécanismes n'est pas connue à l'heure actuelle.

Déclencher des pointes de courant synaptique
Dans la modélisation du cerveau, au moins deux niveaux doivent être pris en compte. Le premier est le mécanisme biologique par lequel les chaînes de courant synaptique sont générées et propagées. Le second est le rôle de ces pics dans la mémoire et l'apprentissage. Les deux niveaux font face à un compromis entre la précision biologique et l'efficacité informatique. Par exemple, de nombreux réseaux de neurones commerciaux utilisent un modèle « Leaky Integr and Fire » (LIF) pour décrire la propagation des pointes synaptiques. Chaque neurone a un seuil prédéterminé et « enverra » un signal synaptique à ses voisins lorsque ce seuil est dépassé. Dans les réseaux électroniques, de même, chaque neurone applique des poids prédéterminés aux signaux d'entrée pour déterminer le signal de sortie. La détermination rapide des poids appropriés pour un problème particulier est l'un des principaux défis de la conception de réseaux neuronaux, mais une fois que les poids sont connus, le signal de sortie est simplement le produit scalaire du signal d'entrée avec la matrice de poids.

Cette approche est informatiquement efficace, mais pas biologiquement réaliste. Entre autres choses, le modèle LIF ignore le moment des pics synaptiques, et donc la relation causale entre eux. C'est-à-dire que le signal “A” peut précéder ou suivre le signal “B” et la réponse des neurones biologiques dépendra à la fois de la force relative et de la synchronisation relative des deux signaux. Un modèle LIF strict ne reconnaîtra que si la combinaison des deux a dépassé le seuil du nœud. Le comportement biologique est de nature analogique, alors que le comportement électronique des réseaux neuronaux conventionnels ne l'est pas.

Deux alternatives au modèle LIF intègrent des voies biophysiques supplémentaires, augmentant le réalisme biologique au détriment de l'efficacité informatique. Le modèle de dopage des neurones prend en compte le taux de récupération de la membrane cellulaire, c'est-à-dire la rapidité avec laquelle le potentiel membranaire revient à sa valeur nominale. Ce modèle peut décrire différents types de neurones, mais il préserve l'efficacité de calcul en ne considérant que les variations du potentiel membranaire.

Une alternative beaucoup plus sophistiquée, le modèle Hodgkin-Huxley, considère plusieurs contributions biophysiques différentes, y compris le potentiel membranaire et les courants ioniques sodium et potassium. Il établit la dépendance entre la conductance des canaux ioniques et le potentiel membranaire. D'autres extensions du modèle original de Hodgkin-Huxley reconnaissent plusieurs courants potassiques et sodiques différents et incorporent des neurotransmetteurs et leurs récepteurs. Le modèle HH est nettement plus réaliste, mais aussi beaucoup plus complexe en termes de calcul.

Ces trois modèles décrivent les mécanismes fondamentaux de la génération et de la propagation du courant synaptique avec des niveaux de détail croissants. Pour les processus que nous appelons « penser », - mémoire, apprentissage, analyse - une étape supplémentaire est requise. Dans les cerveaux biologiques, il s'agit de la plasticité synaptique, qui est la capacité du cerveau à renforcer et affaiblir, rompre et refaire des connexions synaptiques. Les chaînes de pointes synaptiques fournissent l'entrée pour les règles d'apprentissage, le prochain niveau dans la modélisation du cerveau.

Du courant aux données : la plasticité synaptique
L'une des règles d'apprentissage les plus fondamentales, proposée en 1982 par les chercheurs de l'Université Brown Elie Bienenstock, Leon Cooper et Paul Munro (BCM), exprime le changement synaptique en tant que produit de l'activité pré-synaptique et d'une fonction non linéaire de l'activité post-synaptique. Il est exprimé en termes de taux de décharge et ne peut pas prédire la modification temporelle des synapses.

Un modèle un peu plus sophistiqué, la plasticité dépendante de la synchronisation des pointes, reconnaît que la synchronisation relative de deux signaux est également importante. Une expérience positive ou négative est-elle associée à un stimulus particulier ? À quel point ? Ces détails affectent les forces relatives des connexions synaptiques. Les modèles STDP les plus basiques comparent la synchronisation des paires de pointes. Si le pic pré-synaptique précède le pic post-synaptique, la connexion est améliorée. Sinon, il est affaibli. Cependant, le modèle STDP de base ne reproduit pas les données expérimentales aussi bien que le modèle BCM.

Une modification proposée, une règle d'apprentissage STDP basée sur des triplets, compare des groupes de trois pointes, plutôt que des paires. Il se comporte comme une règle BCM généralisée en ce sens que les neurones post-synaptiques répondent à la fois aux schémas de pics d'entrée et aux corrélations entre les pics d'entrée et de sortie. Ces corrélations d'ordre supérieur sont omniprésentes dans les stimuli naturels, il n'est donc pas surprenant que la règle du triplet reproduise les données expérimentales avec plus de précision.

Lequel de ces modèles et règles d'apprentissage est le « meilleur » choix dépend en grande partie de la situation. Les neuroscientifiques cherchent à développer des modèles capables de reproduire avec précision le comportement des cerveaux biologiques, dans l'espoir de mieux comprendre les mécanismes biologiques derrière la psychologie humaine. L'informatique neuromorphique cherche à utiliser des mécanismes biologiques pour éclairer l'architecture des systèmes électroniques, en obtenant finalement des solutions améliorées aux problèmes pratiques d'analyse de données. La reproduction d'une chaîne spécifique de pointes synaptiques ou d'un comportement d'apprentissage spécifique est secondaire à la précision et à l'efficacité des calculs.

La deuxième partie de cette série montrera pourquoi les « meilleurs » réseaux de neurones ne sont pas nécessairement ceux qui ont le comportement le plus « cérébral ».

Histoires liées
Quelle est la prochaine étape pour les transistors
Nouveaux FET, qubits, approches neuromorphiques et packaging avancé.
L'informatique en réseau de neurones explose
Les entreprises aux poches profondes commencent à personnaliser cette approche pour des applications spécifiques et dépensent d'énormes sommes d'argent pour acquérir des startups.
À l'intérieur de l'informatique neuromorphique (janvier 2016)
General Vision’s chief executive talks about why there is such renewed interest in this technology and how it will be used in the future.
Neuromorphic Chip Biz Heats Up (Jan 2016)
Old concept gets new attention as device scaling becomes more difficult.


Vascular Biology

Hypoxic culture and in vivo inflammatory environments affect the assumption of pericyte characteristics by human adipose and bone marrow progenitor cells

  • Peter J. Amos,
  • Carolyn L. Mulvey,
  • Scott A. Seaman,
  • Joseph Walpole,
  • Katherine E. Degen,
  • Hulan Shang,
  • Adam J. Katz, and
  • Shayn M. Peirce
  • 2011 Dec 01
  • : C1378-C1388

Previous studies have shown that exposure to a hypoxic in vitro environment increases the secretion of pro-angiogenic growth factors by human adipose-derived stromal cells (hASCs) [Cao Y, et al., Biochem Biophys Res Commun 332: 370–379, 2005 Kokai LE, et al., Plast Reconstr Surg 116: 1453–1460, 2005 Park BS, et al., Biomed Res (Tokyo) 31: 27–34, 2010 Rasmussen JG, et al., Cytotherapy 13: 318–328, 2010 Rehman J, et al., Circulation 109: 1292–1298, 2004]. Previously, it has been demonstrated that hASCs can differentiate into pericytes and promote microvascular stability and maintenance during angiogenesis in vivo (Amos PJ, et al., Stem Cells 26: 2682–2690, 2008 Traktuev DO, et al., Circ Res 102: 77–85, 2008). In this study, we tested the hypotheses that angiogenic induction can be increased and pericyte differentiation decreased by pretreatment of hASCs with hypoxic culture and that hASCs are similar to human bone marrow-derived stromal cells (hBMSCs) in these regards. Our data confirms previous studies showing that hASCs: 1) secrete pro-angiogenic proteins, which are upregulated following culture in hypoxia, and 2) migrate up gradients of PDGF-BB in vitro, while showing for the first time that a rat mesenteric model of angiogenesis induced by 48/80 increases the propensity of both hASCs and hBMSCs to assume perivascular phenotypes following injection. Moreover, culture of both cell types in hypoxia before injection results in a biphasic vascular length density response in this model of inflammation-induced angiogenesis. The effects of hypoxia and inflammation on the phenotype of adult progenitor cells impacts both the therapeutic and the basic science applications of the cell types, as hypoxia and inflammation are common features of natural and pathological vascular compartments in vivo.

Role of caveolin-1 in endothelial BKCa channel regulation of vasoreactivity

  • Melissa A. Riddle,
  • Jennifer M. Hughes, and
  • Benjimen R. Walker
  • 2011 Dec 01
  • : C1404-C1414

A novel vasodilatory influence of endothelial cell (EC) large-conductance Ca 2+ -activated K + (BKCa) channels is present following in vivo exposure to chronic hypoxia (CH) and may exist in other pathological states. However, the mechanism of channel activation that results in altered vasoreactivity is unknown. We tested the hypothesis that CH removes an inhibitory effect of the scaffolding domain of caveolin-1 (Cav-1) on EC BKCa channels to permit activation, thereby affecting vasoreactivity. Experiments were performed on gracilis resistance arteries and ECs from control and CH-exposed (380 mmHg barometric pressure for 48 h) rats. EC membrane potential was hyperpolarized in arteries from CH-exposed rats and arteries treated with the cholesterol-depleting agent methyl-β-cyclodextrin (MBCD) compared with controls. Hyperpolarization was reversed by the BKCa channel antagonist iberiotoxin (IBTX) or by a scaffolding domain peptide of Cav-1 (AP-CAV). Patch-clamp experiments documented an IBTX-sensitive current in ECs from CH-exposed rats and in MBCD-treated cells that was not present in controls. This current was enhanced by the BKCa channel activator NS-1619 and blocked by AP-CAV or cholesterol supplementation. EC BKCa channels displayed similar unitary conductance but greater Ca 2+ sensitivity than BKCa channels from vascular smooth muscle. Immunofluorescence imaging demonstrated greater association of BKCa α-subunits with Cav-1 in control arteries than in arteries from CH-exposed rats, although fluorescence intensity for each protein did not differ between groups. Finally, AP-CAV restored myogenic and phenylephrine-induced constriction in arteries from CH-exposed rats without affecting controls. AP-CAV similarly restored diminished reactivity to phenylephrine in control arteries pretreated with MBCD. We conclude that CH unmasks EC BKCa channel activity by removing an inhibitory action of the Cav-1 scaffolding domain that may depend on cellular cholesterol levels.

A novel mechanism in maggot debridement therapy: protease in excretion/secretion promotes hepatocyte growth factor production

  • Kenjiro Honda,
  • Koji Okamoto,
  • Yasuhiro Mochida,
  • Kunihiro Ishioka,
  • Machiko Oka,
  • Kyoko Maesato,
  • Ryota Ikee,
  • Hidekazu Moriya,
  • Sumi Hidaka,
  • Takayasu Ohtake,
  • Kent Doi,
  • Toshiro Fujita,
  • Shuzo Kobayashi, and
  • Eisei Noiri
  • 2011 Dec 01
  • : C1423-C1430

Maggot debridement therapy (MDT) is effective for treating intractable wounds, but its precise molecular mechanism, including the association between MDT and growth factors, remains unknown. We administered MDT to nine patients (66.3 ± 11.8 yr, 5 male and 4 female) with intractable wounds of lower extremities because they did not respond to conventional therapies. Significant increases of hepatocyte growth factor (HGF) levels were observed in femoral vein blood during 48 h of MDT (P < 0.05), but no significant change was found for vascular endothelial growth factor (VEGF), basic fibroblast growth factor (bFGF), transforming growth factor-β1 (TGF-β1), or tumor necrosis factor-α (TNF-α). We conducted NIH-3T3 cell stimulation assay to evaluate the relation between HGF and protease activity in excretion/secretion (ES) derived from maggots. Compared with the control group, HGF was significantly higher in the 0.05 μg/ml ES group (P < 0.01). Furthermore, protease inhibitors suppressed the increase of HGF (P < 0.05). The HGF expression was increased in proportion to the ES protein concentration of 0.025 to 0.5 μg/ml. In fact, ES showed stronger capability of promoting HGF production and less cytotoxicity than chymotrypsin or bromelain. HGF is an important factor involved in cutaneous wound healing. Therefore, these results suggest that formation of healthy granulation tissue observed during MDT results from the increased HGF. Further investigation to identify molecules enhancing HGF expression by MDT will contribute greatly to drug target discovery for intractable wound healing therapy.


Voir la vidéo: Conductivité des solutions ioniques (Janvier 2022).