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2.4 : Théorie 3- Théorie auto-immune - Biologie


  • La théorie auto-immune propose que le système immunitaire soit programmé pour qu'il ne soit plus capable de distinguer sans faute les protéines étrangères des propres protéines du corps.
    • Si cela se produit, le système immunitaire du corps attaquera et détruira ses propres cellules.
  • Il est bien documenté que l'efficacité du système immunitaire culmine à la puberté et diminue progressivement par la suite avec l'âge.

Auto-immunité

Nos rédacteurs examineront ce que vous avez soumis et détermineront s'il faut réviser l'article.

Auto-immunité, l'état dans lequel le système immunitaire réagit contre les composants normaux du corps, produisant des maladies ou des changements fonctionnels.

Le système immunitaire humain remplit une fonction de surveillance, identifiant et éliminant les antigènes, des matières telles que des toxines ou des microbes infectieux qu'il reconnaît comme étrangers. Cette surveillance est effectuée principalement par les globules blancs appelés lymphocytes, qui reconnaissent les antigènes étrangers et les attaquent directement ou produisent des anticorps contre eux. Avec une grande diversité d'agents antigéniques en circulation constante, certains sont inévitablement produits qui réagiraient aux auto-antigènes - des cellules saines ou des substances inoffensives du corps que le système immunitaire traite comme si elles étaient étrangères. Normalement, les lymphocytes qui déclencheraient des réactions immunitaires contre les propres tissus du corps sont éliminés avant leur maturité. Comment cela se produit n'est pas complètement compris. Il existe des preuves que les lymphocytes T autoréactifs, ou cellules T, sont tués dans le thymus, tandis que les lymphocytes B, ou cellules B, qui produiraient des auto-anticorps sont empêchés de mûrir après avoir quitté la moelle osseuse.

Pour des raisons mal comprises, le processus d'élimination échoue parfois, produisant des troubles ou des maladies auto-immunes. Plusieurs mécanismes d'échec ont été postulés. Les agents chimiques, physiques ou biologiques peuvent altérer les composants du soi de sorte que les lymphocytes qui les reconnaissent normalement comme sûrs y réagissent alors comme étrangers. Les agents infectieux peuvent également produire des antigènes si semblables à ceux des cellules saines que les lymphocytes ou les anticorps réagiraient aux deux types sans distinction. (Ce phénomène est connu sous le nom de réaction croisée.) Les auto-antigènes (tels que ceux trouvés dans le cristallin de l'œil) qui normalement n'entrent pas en contact avec les agents immunitaires circulants peuvent, par le biais d'une infection ou d'une blessure tissulaire, être mis en contact avec eux , déclenchant une réponse. Les lymphocytes T suppresseurs, des lymphocytes qui restreignent l'action des lymphocytes B producteurs d'anticorps, peuvent cesser de fonctionner d'une manière ou d'une autre. Il existe également des preuves qu'il peut y avoir une prédisposition génétique à des maladies auto-immunes spécifiques. L'incidence plus élevée des maladies auto-immunes chez les femmes peut indiquer une influence liée au sexe ou hormonale. Bien que la cause ultime des maladies auto-immunes ne soit pas connue, le développement et l'évolution de nombreuses maladies auto-immunes sont maintenant mieux compris.

Les attaques auto-immunes suivent diverses voies. Dans une voie, les anticorps circulants se lient aux cellules et aident à les détruire ou interfèrent avec leurs fonctions. Par une autre voie, des combinaisons anticorps-antigènes circulent dans les systèmes sanguin et lymphatique, se logent dans divers tissus et provoquent la destruction des cellules. Par une autre voie encore, les lymphocytes tueurs de cellules lancent une attaque directe sur les tissus sains.

Les maladies auto-immunes sont divisées en deux classes : spécifiques à un organe et systémiques. Une maladie spécifique à un organe est une maladie dans laquelle une réponse immunitaire est dirigée contre des antigènes dans un seul organe. Des exemples sont la maladie d'Addison, dans laquelle les auto-anticorps attaquent le cortex surrénalien, et la myasthénie grave, dans laquelle ils attaquent les cellules neuromusculaires. Dans les maladies systémiques, le système immunitaire attaque les auto-antigènes dans plusieurs organes. Le lupus érythémateux disséminé, par exemple, est caractérisé par une inflammation de la peau, des articulations et des reins, entre autres organes.

Parce que la cause de l'échec du système immunitaire est inconnue, le traitement des maladies auto-immunes se concentre sur le soulagement des symptômes tels que l'inflammation. Dans les troubles spécifiques à un organe, des tentatives sont faites pour corriger le défaut spécifique. Les médicaments qui suppriment la production d'anticorps doivent être utilisés avec précaution pour éviter de réduire la résistance du corps aux infections.


Leaky gut et maladies auto-immunes

Les maladies auto-immunes sont caractérisées par des lésions tissulaires et une perte de fonction dues à une réponse immunitaire dirigée contre des organes spécifiques. Cette revue se concentre sur le rôle de la fonction de barrière intestinale altérée sur la pathogenèse auto-immune. Avec le tissu lymphoïde associé à l'intestin et le réseau neuroendocrinien, la barrière épithéliale intestinale, avec ses jonctions serrées intercellulaires, contrôle l'équilibre entre la tolérance et l'immunité aux antigènes du non-soi. La zonuline est le seul modulateur physiologique des jonctions serrées intercellulaires décrit à ce jour qui est impliqué dans le trafic de macromolécules et, par conséquent, dans l'équilibre tolérance/réponse immunitaire. Lorsque la voie de la zonuline est dérégulée chez les individus génétiquement prédisposés, des troubles auto-immuns peuvent survenir. Ce nouveau paradigme subvertit les théories traditionnelles sous-jacentes au développement de ces maladies et suggère que ces processus peuvent être arrêtés si l'interaction entre les gènes et les déclencheurs environnementaux est empêchée en rétablissant la fonction de barrière intestinale dépendante de la zonuline. Les modèles animaux et les preuves cliniques récentes soutiennent ce nouveau paradigme et justifient des approches innovantes pour prévenir et traiter les maladies auto-immunes.


Vieillissement biologique[modifier | modifier la source]

La plupart des gens vivront pour vieillir. La détérioration liée à l'âge affecte un nombre toujours croissant de personnes. Bien que le processus soit inévitable, il est important de comprendre le processus. En tant que physiothérapeute, nous pourrions être en mesure d'influencer positivement les aspects qui maintiennent ou engendrent une meilleure santé et un meilleur bien-être à mesure qu'une personne vieillit, en traitant et en améliorant les symptômes des affections courantes associées au vieillissement.

Dans le passé, on ne pensait pas que la durée de vie maximale (la limite biologique maximale de la vie dans un environnement idéal) était sujette à changement avec le processus de vieillissement considéré comme non adaptatif et soumis à des traits génétiques. Au début des années 1900, une série d'expériences erronées du chercheur Alexis Carrel a démontré que dans un environnement optimal, les cellules d'organismes supérieurs (poulets) étaient capables de se diviser continuellement, amenant les gens à croire que nos cellules possèdent potentiellement des propriétés immortelles. Dans les années 1960, Leonard Hayflick [1] a réfuté cette théorie en identifiant un nombre maximal de divisions qu'une cellule humaine pouvait subir en culture (appelée limite Hayflick), ce qui fixait notre durée de vie maximale à environ 115 ans. La durée de vie est la clé des causes biologiques intrinsèques du vieillissement, car ces facteurs assurent la survie d'un individu jusqu'à un certain point jusqu'à ce que le vieillissement biologique entraîne finalement la mort.

Il existe de nombreuses théories sur les mécanismes des changements liés à l'âge, et elles s'excluent mutuellement, aucune théorie n'est suffisamment capable d'expliquer le processus de vieillissement, et elles se contredisent souvent. Une revue de la littérature [2] souligne que les centenaires vieillissent en bonne santé en raison du retard de processus tels que le déclin physiologique et les maladies ou syndromes liés à l'âge. La revue traite de cette composante génétique qui joue un rôle important dans la longévité. Les chercheurs suggèrent que la biologie des centenaires fournit une clé d'intervention pour promouvoir un vieillissement en bonne santé dans la population générale.

Les théories biologiques modernes du vieillissement chez l'homme se divisent actuellement en deux catégories principales : les théories programmées et les théories des dommages ou des erreurs.
Les théories programmées impliquent que le vieillissement suit un calendrier biologique (régulé par des changements dans l'expression des gènes qui affectent les systèmes responsables de l'entretien, de la réparation et des réponses de défense), et le théories des dommages ou des erreurs mettent l'accent sur les agressions environnementales contre les organismes vivants qui induisent des dommages cumulatifs à divers niveaux comme cause du vieillissement [3] .

Ces deux catégories de théorie [4] sont également appelées vieillissement non programmé des théories basées sur des concepts évolutifs (où le vieillissement est considéré comme le résultat de l'incapacité d'un organisme à mieux lutter contre les processus naturels de détérioration), et vieillissement programmé théories (qui considèrent que le vieillissement est en fin de compte le résultat d'un mécanisme ou d'un programme biologique qui provoque ou permet délibérément la détérioration et la mort afin d'obtenir un avantage évolutif direct obtenu en limitant la durée de vie au-delà d'une durée de vie optimale spécifique à l'espèce (Figure 1).

Figure 1: Coût/bénéfice évolutif de la durée de vie supplémentaire par rapport à l'âge.

Courbe 1 : Théories modernes du vieillissement non programmé - La valeur évolutive de la vie et de la reproduction futures est effectivement nulle au-delà d'un certain âge spécifique à l'espèce.

Courbe 2 : Théories modernes du vieillissement programmé – Il y a un coût évolutif associé à la survie au-delà d'un âge spécifique à l'espèce.

Courbe 3 : Concept de Medawar – La valeur évolutive de la survie et de la reproduction diminue avec l'âge suivant un âge spécifique à l'espèce [4] .

L'examen de Goldsmith des théories programmées (adaptatives) modernes du vieillissement biologique étudie comment les organismes ont développé des mécanismes qui limitent volontairement leur durée de vie afin d'obtenir un avantage évolutif.

Théories du vieillissement[modifier | modifier la source]

Cette vidéo donne une bonne introduction aux théories du vieillissement

Dans sa revue des théories modernes du vieillissement, Jin [3] met en évidence trois sous-catégories de la théorie programmée et quatre sous-catégories de la théorie des dommages ou de l'erreur, et en rapporte également certaines à la manière dont celles-ci pourraient être observées dans les populations vieillissantes.

La théorie programmée[modifier | modifier la source]

1) La Longévité Programmée, qui considère le vieillissement comme le résultat d'un enclenchement et d'un déclenchement séquentiel de certains gènes, la sénescence étant définie comme le moment où se manifestent les déficits liés à l'âge.
2) La théorie endocrinienne, où les horloges biologiques agissent par l'intermédiaire d'hormones pour contrôler le rythme du vieillissement.
3) La théorie immunologique, qui stipule que le système immunitaire est programmé pour décliner avec le temps, entraînant une vulnérabilité accrue aux maladies infectieuses et donc au vieillissement et à la mort.

La théorie du dommage ou de l'erreur[modifier | modifier la source]

1) Théorie de l'usure, où les parties vitales de nos cellules et tissus s'usent, entraînant le vieillissement.
2) Théorie du taux de vie, qui soutient la théorie selon laquelle plus le taux d'oxygène basal d'un organisme, le métabolisme, plus sa durée de vie est courte
3) Théorie de la réticulation, selon laquelle une accumulation de protéines réticulées endommage les cellules et les tissus, ralentit les processus corporels et entraîne ainsi le vieillissement.
4) La théorie des radicaux libres, qui propose que le superoxyde et d'autres radicaux libres causent des dommages aux composants macromoléculaires de la cellule, provoquant des dommages accumulés provoquant l'arrêt du fonctionnement des cellules, et éventuellement des organes.

Autres théories[modifier | modifier la source]

Trindade et al [6] apportent à nouveau un point de vue différent, affirmant que pour comprendre l'évolution du vieillissement, il faut comprendre l'équilibre dépendant de l'environnement entre les avantages et les inconvénients de l'allongement de la durée de vie dans le processus de propagation des gènes. Ces chercheurs ont développé un cadre basé sur la condition physique dans lequel ils classent les théories existantes en quatre types de base : secondaire (bénéfique), inadapté (neutre), mort assistée (préjudiciable) et vieillissement sénémorphique (variant entre bénéfique et préjudiciable).

Certaines des théories les plus couramment discutées et leur relation avec le vieillissement sont résumées ci-dessous :

Théorie du désengagement [7][modifier | modifier la source]
  • Fait référence à un processus inévitable dans lequel de nombreuses relations entre une personne et d'autres membres de la société sont rompues et celles qui restent sont altérées en qualité.
  • Le sevrage peut être initié par la personne vieillissante ou par la société, et peut être partiel ou total.
  • Il a été observé que les personnes âgées sont moins impliquées dans la vie qu'elles ne l'étaient en tant qu'adultes plus jeunes.
  • À mesure que les gens vieillissent, ils s'éloignent de la société et développent de nouveaux types de relations avec la société.
  • En Amérique, il est prouvé que la société oblige les personnes âgées à se retirer, qu'elles le veuillent ou non.
  • Certains suggèrent que cette théorie ne tient pas compte du grand nombre de personnes âgées qui ne se retirent pas de la société.
  • Cette théorie est reconnue comme la première théorie formelle qui a tenté d'expliquer le processus de vieillissement.
Théorie de l'activité [8][modifier | modifier la source]
  • Est une autre théorie qui décrit le processus de vieillissement psychosocial.
  • La théorie de l'activité met l'accent sur l'importance de l'activité sociale continue.
  • Cette théorie suggère que le concept de soi d'une personne est lié aux rôles tenus par cette personne, c'est-à-dire que la retraite peut ne pas être si nocive si la personne maintient activement d'autres rôles, tels que des rôles familiaux, des rôles récréatifs, des rôles bénévoles et communautaires.
  • Pour maintenir un sentiment positif de soi, la personne doit substituer de nouveaux rôles à ceux qui sont perdus en raison de l'âge. Et des études montrent que le type d'activité est important, tout comme pour les jeunes.
La théorie neuroendocrinienne [9] [10] [ modifier | modifier la source]
  • Proposée pour la première fois par le professeur Vladimir Dilman et Ward Dean MD, cette théorie élabore sur l'usure en se concentrant sur le système neuroendocrinien.
  • Ce système est un réseau complexe de produits biochimiques qui régissent la libération d'hormones qui sont modifiées par une glande de la taille d'une noix appelée hypothalamus située dans le cerveau.
  • L'hypothalamus contrôle diverses réactions en chaîne pour ordonner à d'autres organes et glandes de libérer leurs hormones, etc. L'hypothalamus réagit également aux niveaux d'hormones corporelles en tant que guide de l'activité hormonale globale. Mais à mesure que nous vieillissons, l'hypothalamus perd sa capacité de régulation précise et les récepteurs qui captent les hormones individuelles y deviennent moins sensibles. En conséquence, à mesure que nous vieillissons, la sécrétion de nombreuses hormones diminue et leur efficacité (par rapport à une unité) est également réduite en raison de la dégradation des récepteurs.
La théorie des radicaux libres [9] [ modifier | modifier la source]
  • Cette théorie du vieillissement désormais très célèbre a été développée [11] par Denham Harman MD à l'Université du Nebraska en 1956. Le terme radical libre décrit toute molécule qui possède un électron libre, et cette propriété la fait réagir avec des molécules saines de manière destructive. .
  • Parce que la molécule de radicaux libres a un électron supplémentaire, elle crée une charge négative supplémentaire. Cette énergie déséquilibrée oblige le radical libre à se lier à une autre molécule équilibrée alors qu'il essaie de voler des électrons. Ce faisant, la molécule équilibrée devient déséquilibrée et donc elle-même un radical libre.
  • Il est connu que l'alimentation, le mode de vie, les drogues (par exemple le tabac et l'alcool) et les radiations, etc., sont tous des accélérateurs de la production de radicaux libres dans le corps.
La théorie membranaire du vieillissement[modifier | modifier la source]
  • La théorie membranaire du vieillissement a été décrite pour la première fois [12] par le professeur Imre Zs.-Nagy de l'Université de Debrechen, en Hongrie. Selon cette théorie, ce sont les changements liés à l'âge de la capacité de la cellule à transférer des produits chimiques, de la chaleur et des processus électriques qui l'altèrent.
  • En vieillissant, la membrane cellulaire devient moins lipidique (moins aqueuse et plus solide). Cela entrave son efficacité à mener une fonction normale et en particulier il y a une accumulation toxique
La [9] théorie du déclin [9] [ modifier | modifier la source]
  • Les mitochondries sont les organites producteurs d'énergie présents dans chaque cellule de chaque organe. Leur travail principal est de créer de l'adénosine triphosphate (ATP) et ils le font dans les différents cycles énergétiques qui impliquent des nutriments tels que l'acétyl-L-carnitine, la CoQ10 (idébénone), le NADH et certaines vitamines B, etc.
  • L'amélioration et la protection des mitochondries sont essentielles pour prévenir et ralentir le vieillissement. L'amélioration peut être obtenue avec les nutriments mentionnés ci-dessus, ainsi qu'avec les suppléments d'ATP eux-mêmes
La théorie des liens croisés [13] [ modifier | modifier la source]
  • La théorie de la réticulation du vieillissement est également appelée théorie de la glycosylation du vieillissement. Dans cette théorie, c'est la liaison du glucose (sucres simples) aux protéines (un processus qui se produit en présence d'oxygène) qui cause divers problèmes.
  • Une fois que cette liaison s'est produite, la protéine est altérée et est incapable de fonctionner aussi efficacement. Vivre une vie plus longue va entraîner une possibilité accrue que l'oxygène rencontre le glucose et les protéines et les troubles de réticulation connus incluent la cataracte sénile et l'apparition d'une peau dure, coriace et jaune.

Plus d'informations sur la vidéo [ modifier | modifier la source]

En plus de ces explications, vous pouvez voir plusieurs présentations sur les théories biologiques du vieillissement sur YouTube :

La série de l'Académie du vieillissement sur le vieillissement : cellules souches, protéines à longue durée de vie, programmation cellulaire, expression génique :

Un monologue Big Think de Michio Kaku qui examine ce que les enzymes comme la télomérase et le resvératrol offrent :


Auto-anticorps

Ezio Bonifacio , Vito Lampasona , in Mesurer l'immunité , 2005

Prédire la future maladie auto-immune

Les auto-anticorps peuvent souvent être détectés avant l'apparition de la maladie (Gorsuch et al., 1981). En théorie, par conséquent, on pourrait potentiellement rechercher des auto-anticorps afin de prévenir la maladie (en supposant qu'une thérapie préventive efficace et acceptable soit disponible). En tant que tels, ils seraient d'excellents marqueurs de substitution pour une maladie future. Comme discuté, cependant, leur utilité en tant que marqueurs prédictifs de la maladie dépend de la spécificité du test et de la a priori probabilité de la maladie chez le sujet évalué. Par exemple, trouver un individu positif pour les auto-anticorps anti-TAG ou anti-IA-2 ne sera pas un résultat spécifique pour le diabète de type 1 simplement parce que la prévalence de la maladie (environ 0,3 %) est beaucoup trop faible. La plupart des sujets positifs aux auto-anticorps GAD ou IA-2 trouvés dans un tel dépistage ne développeront jamais de diabète de type 1. Un moyen efficace d'augmenter la valeur prédictive du test est d'augmenter la a priori risque de diabète de type 1. Les a priori le risque augmente de plus de 10 fois pour atteindre environ 5 % chez les parents au premier degré de patients atteints de diabète de type 1 ( Atkinson et Eisenbarth, 2001 ). D'autres moyens d'augmenter la a priori le risque est d'identifier les sujets qui présentent un ou plusieurs des symptômes de la maladie comme cela se fait dans les maladies du tissu conjonctif (Emlen et O'Neill, 1997).

Dépistage d'auto-anticorps chez des sujets ayant un a priori la sensibilité à la maladie commence à avoir une valeur clinique potentielle et à ce stade, les caractéristiques des auto-anticorps détectés influencent de manière marquée la probabilité que le sujet évolue vers la maladie. Dans le diabète de type 1, le développement de la maladie est associé à des auto-anticorps persistants, à titre élevé et à haute affinité contre plus d'un antigène ( Achenbach et al., 2004 ). Chacune de ces qualités augmente la probabilité que la détection d'auto-anticorps chez un sujet ait identifié une maladie préclinique. La positivité transitoire des auto-anticorps est rarement associée au développement du diabète de type 1, et la positivité répétée dans un deuxième échantillon est un élément essentiel de l'évaluation des risques. Étant donné que nous avons déjà déclaré que les réponses anticorps soutenues nécessitent généralement une exposition répétée à l'antigène, il est logique que la maladie auto-immune qui se produit par la mort cellulaire soit associée à des auto-anticorps persistants, que l'auto-immunité soit responsable ou le résultat de la mort cellulaire.

L'ampleur de la réponse auto-immune est également susceptible d'être un indicateur de la gravité de la destruction cellulaire. Bien qu'il existe des allégations de relations inverses entre les réponses auto-immunes cellulaires et humorales (Harrison et al., 1993), une telle contre-régulation des deux bras de notre système immunitaire adaptatif est peu susceptible d'être un moyen efficace de se défendre contre les infections. De plus, bien que le paradigme Th1/Th2 puisse prédire plus d'anticorps dans une réponse immunitaire biaisée Th2 que Th1, le paradigme ne prédit pas que les anticorps seront supprimés lorsqu'une réponse à médiation cellulaire interféron-gamma est favorisée. Dans notre expérience, l'ampleur de la réponse humorale auto-immune est en effet directement liée à la probabilité de développer une maladie auto-immune, même dans une maladie auto-immune présumée à médiation cellulaire telle que le diabète de type 1 ( Bonifacio et al., 1990 Achenbach et al., 2004 ) . L'amplitude peut être mesurée par le titre et par l'étendue ou la plage des cibles d'auto-antigènes. En ce qui concerne le titre, plusieurs rapports ont montré que plus le titre d'auto-anticorps est élevé, plus il est probable qu'il soit diagnostique ou prédictif de la maladie (Strieder et al., 2003 Hu et al., 2003 Vencovsky et al., 2003). À mesure que le titre de l'anticorps détecté augmente, une grande partie de la liaison plus faible trouvée dans la santé est perdue et les probabilités changent en faveur de la maladie. De plus, dans les maladies auto-immunes médiées par les anticorps, plus le titre est élevé, plus les anticorps sont susceptibles d'avoir des conséquences cliniques (Garlepp et al., 1982).

Les réponses à titre élevé sont souvent associées à une réactivité contre plus d'un épitope ou antigène. Dans les maladies qui ne sont pas directement médiées par les auto-anticorps, la probabilité qu'un seul auto-anticorps soit associé à la maladie est moindre que si des auto-anticorps dirigés contre plus d'un antigène cible sont détectés. Dans le diabète de type 1, la probabilité de développer une maladie est directement liée au nombre d'auto-anticorps cibles d'auto-antigènes contre lesquels on trouve des auto-anticorps ( Kulmala et al., 1998 Achenbach et al., 2004 ). Les antigènes ont également leur propre hiérarchie, de sorte que les auto-anticorps anti-IA-2 sont beaucoup plus spécifiques de la maladie que les auto-anticorps anti-TAG (Decochez et al., 2002 Achenbach et al., 2004). Cette règle générale s'appliquera aux maladies auto-immunes dans lesquelles il y a mort cellulaire. Lorsqu'il y a une altération fonctionnelle sans mort cellulaire, il suffit d'avoir des auto-anticorps contre la cible fonctionnelle (Flier et al., 1976). De telles maladies auto-immunes sont cependant rares. L'étendue de la réponse d'auto-anticorps peut également être mesurée par le nombre d'épitopes d'auto-anticorps contre lesquels elle est dirigée et probablement par l'utilisation de la sous-classe. Les auto-anticorps larges et multi-sous-classes sont généralement synonymes de titre élevé, mais ces caractéristiques peuvent également être des indicateurs distincts du risque de maladie chez les sujets positifs pour les auto-anticorps à faible titre (Achenbach et al., 2004). Il est donc logique de pouvoir quantifier non seulement le titre et l'affinité, mais également le nombre d'épitopes cibles. Ce concept a été récemment utilisé très efficacement dans la sclérose en plaques où une série d'antigènes et de peptides ont été criblés avec des sérums de patients pour montrer la pertinence de la maladie et les changements post-traitement (Robinson et al., 2003). Bien que la pertinence de la maladie des antigènes cibles puisse être remise en question dans une telle approche, il s'agit d'un exemple prometteur de la façon dont la réactivité des auto-anticorps peut être exploitée à l'aide de la technologie protéomique.

Enfin, l'affinité des auto-anticorps peut être utile pour déterminer la probabilité d'une maladie. L'affinité avec les auto-anticorps n'est rapportée que sporadiquement. Pour les auto-anticorps IgG, on suppose qu'ils sont généralement de haute affinité. Il existe cependant des IgG qui se lient faiblement à l'auto-antigène dans le test de détection, mais d'une force suffisante pour provoquer un signal. Cela est particulièrement vrai pour les tests en phase solide tels que ELISA et Western blots. Une fois que la liaison s'est produite, les dosages d'anticorps ne distinguent pas les IgG d'affinité élevée et faible. Les IgG d'affinité inférieure peuvent ne pas être spécifiquement dirigées contre l'auto-antigène cible et ont donc peu ou pas de conséquence clinique. Ceci a été bien démontré pour les auto-anticorps d'insuline, où des anticorps à très faible affinité de capacité élevée étaient facilement détectés par ELISA et non par RBA et où de tels anticorps n'étaient pas pertinents pour la maladie (Sodoyez-Goffaux et al., 1988). Plus récemment, des différences dans l'affinité des auto-anticorps de l'insuline à l'extrémité supérieure de l'affinité des anticorps se sont également avérées avoir des conséquences cliniques. Les auto-anticorps anti-insuline (AIA) sont les premiers à apparaître dans l'enfance ( Hummel et al., 2004 ). Certains, mais pas tous les enfants qui développent une AIA développent également des auto-anticorps contre le TAG et/ou l'IA-2 et évoluent ensuite vers le diabète. Le développement de plusieurs auto-anticorps et de la maladie était fortement associé à un développement précoce d'AIA de très haute affinité (observations non publiées). Cela indique un mécanisme dans lequel l'exposition précoce à l'auto-antigène qui provoque une réponse immunitaire est d'une ampleur suffisante pour provoquer une réponse d'anticorps à titre élevé. Ce principe semble s'appliquer lorsque les autoanticorps sont des marqueurs d'un processus pathologique mais, dans de rares cas, les anticorps de plus faible affinité peuvent directement provoquer la maladie. Encore une fois, le cas est celui des auto-anticorps à l'insuline, où des auto-anticorps à faible affinité à titre très élevé peuvent se lier à l'insuline. in vivo et par une lente dissociation libérant de l'insuline avec une hypoglycémie profonde (Meschi et al., 1992).


Contenu

L'idée d'un lien entre l'infection parasitaire et les troubles immunitaires a été suggérée pour la première fois en 1968. [13] La formulation originale de l'hypothèse de l'hygiène date de 1989, lorsque David Strachan a proposé qu'une incidence plus faible d'infection dans la petite enfance pourrait être une explication de l'augmentation dans les maladies allergiques telles que l'asthme et le rhume des foins au cours du 20e siècle. [14]

L'hypothèse de l'hygiène a également été élargie au-delà des allergies, et est également étudiée dans le contexte d'un plus large éventail de conditions affectées par le système immunitaire, en particulier les maladies inflammatoires. [15] Ceux-ci incluent le diabète de type 1, [16] la sclérose en plaques, [17] [10] et aussi certains types de dépression [17] [18] et le cancer. [19] [ spécifier ] Par exemple, la distribution mondiale de la sclérose en plaques est négativement corrélée avec celle de l'helminthe Trichuris trichiura et son incidence est négativement corrélée avec Helicobacter pylori infection. [10] L'hypothèse originale de Strachan ne pouvait pas expliquer comment diverses affections allergiques ont augmenté ou augmenté leur prévalence à différents moments, par exemple pourquoi les allergies respiratoires ont commencé à augmenter beaucoup plus tôt que les allergies alimentaires, qui ne sont devenues plus courantes que vers la fin du 20e siècle. . [12]

En 2003, Graham Rook a proposé "l'hypothèse des vieux amis" qui a été décrite comme une explication plus rationnelle du lien entre l'exposition microbienne et les troubles inflammatoires. [20] L'hypothèse stipule que les expositions microbiennes vitales ne sont pas le rhume, la grippe, la rougeole et d'autres infections infantiles courantes qui ont évolué relativement récemment au cours des 10 000 dernières années, mais plutôt les microbes déjà présents au cours de l'évolution des mammifères et de l'homme, qui pourraient persister dans petits groupes de chasseurs-cueilleurs comme le microbiote, les infections latentes tolérées ou les états porteurs. Il a suggéré que la coévolution avec ces espèces leur a permis de jouer un rôle dans le développement du système immunitaire.

La formulation originale de Strachan de l'hypothèse de l'hygiène était également centrée sur l'idée que les familles plus petites fournissaient une exposition microbienne insuffisante en partie à cause d'une moindre propagation des infections de personne à personne, mais aussi à cause de "l'amélioration des équipements ménagers et des normes plus élevées de propreté personnelle". [14] Il semble probable que c'était la raison pour laquelle il l'a appelée "l'hypothèse d'hygiène". Bien que la « révolution de l'hygiène » des XIXe et XXe siècles ait pu être un facteur majeur, il semble maintenant plus probable que, bien que les mesures de santé publique telles que l'assainissement, l'eau potable et la collecte des ordures aient contribué à réduire notre exposition au choléra, à la typhoïde et à la ainsi de suite, ils ont également privé les gens de leur exposition aux "vieux amis" qui occupent les mêmes habitats environnementaux. [21]

La montée des maladies auto-immunes et des leucémies aiguës lymphoblastiques chez les jeunes dans le monde développé était liée à l'hypothèse de l'hygiène. [22] [23] [24] L'autisme peut être associé à des changements dans le microbiome intestinal et à des infections précoces. [25] Le risque de maladies inflammatoires chroniques dépend également de facteurs tels que l'alimentation, la pollution, l'activité physique, l'obésité, les facteurs socio-économiques et le stress. La prédisposition génétique est également un facteur. [26] [27] [28]

Étant donné que les allergies et autres maladies inflammatoires chroniques sont en grande partie des maladies des 100 dernières années environ, la « révolution de l'hygiène » des 200 dernières années a été examinée de près comme une cause possible. Au cours des années 1800, des améliorations radicales de l'assainissement et de la qualité de l'eau se sont produites en Europe et en Amérique du Nord. L'introduction de toilettes et de systèmes d'égouts, le nettoyage des rues de la ville et une alimentation plus propre faisaient partie de ce programme. Cela a conduit à son tour à un déclin rapide des maladies infectieuses, en particulier au cours de la période 1900-1950, grâce à une exposition réduite aux agents infectieux. [21]

Bien que l'idée que l'exposition à certaines infections puisse diminuer le risque d'allergie ne soit pas nouvelle, Strachan a été l'un des premiers à le proposer formellement, dans un article publié dans le Journal médical britannique en 1989. Cet article proposait d'expliquer l'observation selon laquelle le rhume des foins et l'eczéma, deux maladies allergiques, étaient moins fréquents chez les enfants issus de familles nombreuses, qui étaient vraisemblablement exposés à plus d'agents infectieux par l'intermédiaire de leurs frères et sœurs, que chez les enfants issus de familles avec un seul enfant. . [29] On pensait auparavant que la fréquence accrue des allergies était le résultat d'une pollution croissante. [8] L'hypothèse a été largement étudiée par les immunologistes et les épidémiologistes et est devenue un cadre théorique important pour l'étude des troubles inflammatoires chroniques.

L'« hypothèse des vieux amis » proposée en 2003 [20] pourrait offrir une meilleure explication du lien entre l'exposition microbienne et les maladies inflammatoires. [18] [20] Cette hypothèse soutient que les expositions vitales ne sont pas des infections courantes de l'enfance et d'autres infections récemment évoluées, qui ne datent pas de plus de 10 000 ans, mais plutôt des microbes déjà présents à l'époque des chasseurs-cueilleurs lorsque le système immunitaire humain évoluait. Les infections infantiles conventionnelles sont pour la plupart des « infections de foule » qui tuent ou immunisent et ne peuvent donc pas persister dans des groupes de chasseurs-cueilleurs isolés. Les infections des foules ont commencé à apparaître après la révolution agricole néolithique, lorsque les populations humaines ont augmenté en taille et en proximité. Les microbes qui ont co-évolué avec le système immunitaire des mammifères sont beaucoup plus anciens. Selon cette hypothèse, les humains sont devenus tellement dépendants d'eux que leur système immunitaire ne peut ni se développer ni fonctionner correctement sans eux.

Rook a proposé que ces microbes incluent très probablement :

  • Espèces ambiantes qui existent dans les mêmes environnements que les humains
  • Espèces qui habitent la peau humaine, les intestins et les voies respiratoires, et celle des animaux avec lesquels nous vivons
  • Les organismes tels que les virus et les helminthes (vers) qui établissent des infections chroniques ou des états porteurs que les humains peuvent tolérer et pourraient ainsi développer une relation immunorégulatrice spécifique avec le système immunitaire.

L'hypothèse modifiée s'est ensuite étendue pour inclure l'exposition à des bactéries et des parasites symbiotiques. [30]

"L'évolution transforme l'inévitable en nécessité." Cela signifie que la majorité de l'évolution des mammifères a eu lieu dans la boue et la végétation en décomposition et plus de 90 pour cent de l'évolution humaine a eu lieu dans des communautés isolées de chasseurs-cueilleurs et des communautés agricoles. Par conséquent, les systèmes immunitaires humains ont évolué pour anticiper certains types d'apports microbiens, faisant de l'exposition inévitable une nécessité. Il n'est pas prouvé que les organismes impliqués dans l'hypothèse d'hygiène provoquent la prévalence de la maladie, mais il existe suffisamment de données sur les lactobacilles, les mycobactéries de l'environnement saprophyte et les helminthes et leur association. These bacteria and parasites have commonly been found in vegetation, mud, and water throughout evolution. [18] [20]

Multiple possible mechanisms have been proposed for how the 'Old Friends' microorganisms prevent autoimmune diseases and asthma. Ils comprennent:

  1. Reciprocal inhibition between immune responses directed against distinct antigens of the Old Friends microbes which elicit stronger immune responses than the weaker autoantigens and allergens of autoimmune disease and allergy respectively.
  2. Competition for cytokines, MHC receptors and growth factors needed by the immune system to mount an immune response.
  3. Immunoregulatory interactions with host TLRs. [23]

The "microbial diversity" hypothesis, proposed by Paolo Matricardi and developed by von Hertzen, [31] [32] holds that diversity of microbes in the gut and other sites is a key factor for priming the immune system, rather than stable colonization with a particular species. Exposure to diverse organisms in early development builds a "database" that allows the immune system to identify harmful agents and normalize once the danger is eliminated.

For allergic disease, the most important times for exposure are: early in development later during pregnancy and the first few days or months of infancy. Exposure needs to be maintained over a significant period. This fits with evidence that delivery by Caesarean section may be associated with increased allergies, whilst breastfeeding can be protective. [21]

Humans and the microbes they harbor have co-evolved for thousands of centuries however, it is thought that the human species has gone through numerous phases in history characterized by different pathogen exposures. For instance, in very early human societies, small interaction between its members has given particular selection to a relatively limited group of pathogens that had high transmission rates. It is considered that the human immune system is likely subjected to a selective pressure from pathogens that are responsible for down regulating certain alleles and therefore phenotypes in humans. The thalassemia genes that are shaped by the Plasmodium species expressing the selection pressure might be a model for this theory [33] but is not shown in-vivo.

Recent comparative genomic studies have shown that immune response genes (protein coding and non-coding regulatory genes) have less evolutionary constraint, and are rather more frequently targeted by positive selection from pathogens that coevolve with the human subject. Of all the various types of pathogens known to cause disease in humans, helminths warrant special attention, because of their ability to modify the prevalence or severity of certain immune-related responses in human and mouse models. In fact recent research has shown that parasitic worms have served as a stronger selective pressure on select human genes encoding interleukins and interleukin receptors when compared to viral and bacterial pathogens. Helminths are thought to have been as old as the adaptive immune system, suggesting that they may have co-evolved, also implying that our immune system has been strongly focused on fighting off helminthic infections, insofar as to potentially interact with them early in infancy. The host-pathogen interaction is a very important relationship that serves to shape the immune system development early on in life. [34] [35] [36] [37]

The primary proposed mechanism of the hygiene hypothesis is an imbalance between the TH1 and TH2 subtypes of T helper cells. [10] [38] Insufficient activation of the TH1 arm would stimulate the cell defense of the immune system and lead to an overactive TH2 arm, stimulating the antibody-mediated immunity of the immune systems, which in turn led to allergic disease. [39]

However, this explanation cannot explain the rise in incidence (similar to the rise of allergic diseases) of several TH1-mediated autoimmune diseases, including inflammatory bowel disease, multiple sclerosis and type I diabetes. [Figure 1Bach] However, the North South Gradient seen in the prevalence of multiple sclerosis has been found to be inversely related to the global distribution of parasitic infection.[Figure 2Bach] Additionally, research has shown that MS patients infected with parasites displayed TH2 type immune responses as opposed to the proinflammatory TH1 immune phenotype seen in non-infected multiple sclerosis patients.[Fleming] Parasite infection has also been shown to improve inflammatory bowel disease and may act in a similar fashion as it does in multiple sclerosis.[Lee] [ citation requise ]

Allergic conditions are caused by inappropriate immunological responses to harmless antigens driven by a TH2-mediated immune response, TH2 cells produce interleukin 4, interleukin 5, interleukin 6, interleukin 13 and predominantly immunoglobulin E. [23] Many bacteria and viruses elicit a TH1-mediated immune response, which down-regulates TH2 responses. TH1 immune responses are characterized by the secretion of pro-inflammatory cytokines such as interleukin 2, IFNγ, and TNFα. Factors that favor a predominantly TH1 phenotype include: older siblings, large family size, early day care attendance, infection (TB, measles, or hepatitis), rural living, or contact with animals. A TH2-dominated phenotype is associated with high antibiotic use, western lifestyle, urban environment, diet, and sensitivity to dust mites and cockroaches. TH1 and TH2 responses are reciprocally inhibitory, so when one is active, the other is suppressed. [40] [41] [42]

An alternative explanation is that the developing immune system must receive stimuli (from infectious agents, symbiotic bacteria, or parasites) to adequately develop regulatory T cells. Without that stimuli it becomes more susceptible to autoimmune diseases and allergic diseases, because of insufficiently repressed TH1 and TH2 responses, respectively. [43] For example, all chronic inflammatory disorders show evidence of failed immunoregulation. [26] Secondly, helminths, non-pathogenic ambient pseudocommensal bacteria or certain gut commensals and probiotics, drive immunoregulation. They block or treat models of all chronic inflammatory conditions. [44]

There is a significant amount of evidence supporting the idea that microbial exposure is linked to allergies or other conditions, [2] [6] [7] although scientific disagreement still exists. [4] [8] [9] Since hygiene is difficult to define or measure directly, surrogate markers are used such as socioeconomic status, income, and diet. [38]

Studies have shown that various immunological and autoimmune diseases are much less common in the developing world than the industrialized world and that immigrants to the industrialized world from the developing world increasingly develop immunological disorders in relation to the length of time since arrival in the industrialized world. [23] This is true for asthma and other chronic inflammatory disorders. [18] The increase in allergy rates is primarily attributed to diet and reduced microbiome diversity, although the mechanistic reasons are unclear. [45]

The use of antibiotics in the first year of life has been linked to asthma and other allergic diseases, [46] and increased asthma rates are also associated with birth by Caesarean section. [47] However, at least one study suggests that personal hygienic practices may be unrelated to the incidence of asthma. [9] Antibiotic usage reduces the diversity of gut microbiota. Although several studies have shown associations between antibiotic use and later development of asthma or allergy, other studies suggest that the effect is due to more frequent antibiotic use in asthmatic children. Trends in vaccine use may also be relevant, but epidemiological studies provide no consistent support for a detrimental effect of vaccination/immunization on atopy rates. [21] In support of the old friends hypothesis, the intestinal microbiome was found to differ between allergic and non-allergic Estonian and Swedish children (although this finding was not replicated in a larger cohort), and the biodiversity of the intestinal flora in patients with Crohn's disease was diminished. [23]

Limitations Modifier

The hygiene hypothesis does not apply to all populations. [9] [38] For example, in the case of inflammatory bowel disease, it is primarily relevant when a person's level of affluence increases, either due to changes in society or by moving to a more affluent country, but not when affluence remains constant at a high level. [38]

The hygiene hypothesis has difficulty explaining why allergic diseases also occur in less affluent regions. [9] Additionally, exposure to some microbial species actually increases future susceptibility to disease instead, as in the case of infection with rhinovirus (the main source of the common cold) which increases the risk of asthma. [4] [48]

Current research suggests that manipulating the intestinal microbiota may be able to treat or prevent allergies and other immune-related conditions. [2] Various approaches are under investigation. Probiotics (drinks or foods) have never been shown to reintroduce microbes to the gut. As yet, therapeutically relevant microbes have not been specifically identified. [49] However, probiotic bacteria have been found to reduce allergic symptoms in some studies. [15] Other approaches being researched include prebiotics, which promote the growth of gut flora, and synbiotics, the use of prebiotics and probiotics at the same time. [2]

Should these therapies become accepted, public policy implications include providing green spaces in urban areas or even providing access to agricultural environments for children. [50]

Helminthic therapy is the treatment of autoimmune diseases and immune disorders by means of deliberate infestation with a helminth larva or ova. Helminthic therapy emerged from the search for reasons why the incidence of immunological disorders and autoimmune diseases correlates with the level of industrial development. [51] [52] The exact relationship between helminths and allergies is unclear, in part because studies tend to use different definitions and outcomes, and because of the wide variety among both helminth species and the populations they infect. [53] The infections induce a type 2 immune response, which likely evolved in mammals as a result of such infections chronic helminth infection has been linked with a reduced sensitivity in peripheral T cells, and several studies have found deworming to lead to an increase in allergic sensitivity. [54] [13] However, in some cases helminths and other parasites are a cause of developing allergies instead. [4] In addition, such infections are not themselves a treatment as they are a major disease burden and in fact they are one of the most important neglected diseases. [54] [13] The development of drugs that mimic the effects without causing disease is in progress. [4]

The reduction of public confidence in hygiene has significant possible consequences for public health. [12] Hygiene is essential for protecting vulnerable populations such as the elderly from infections, preventing the spread of antibiotic resistance, and for combating emerging infectious diseases such as SARS and Ebola. [12]

The misunderstanding of the term "hygiene hypothesis" has resulted in unwarranted opposition to vaccination as well as other important public health measures.” [8] It has been suggested that public awareness of the initial form of the hygiene hypothesis has led to an increased disregard for hygiene in the home. [55] The effective communication of science to the public has been hindered by the presentation of the hygiene hypothesis and other health-related information in the media. [12]

Cleanliness Edit

No evidence supports the idea that reducing modern practices of cleanliness and hygiene would have any impact on rates of chronic inflammatory and allergic disorders, but a significant amount of evidence that it would increase the risks of infectious diseases. [21] The phrase "targeted hygiene" has been used in order to recognize the importance of hygiene in avoiding pathogens. [1]

If home and personal cleanliness contributes to reduced exposure to vital microbes, its role is likely to be small. The idea that homes can be made “sterile” through excessive cleanliness is implausible, and the evidence shows that after cleaning, microbes are quickly replaced by dust and air from outdoors, by shedding from the body and other living things, as well as from food. [21] [56] [57] [58] The key point may be that the microbial content of urban housing has altered, not because of home and personal hygiene habits, but because they are part of urban environments. Diet and lifestyle changes also affects the gut, skin and respiratory microbiota.

At the same time that concerns about allergies and other chronic inflammatory diseases have been increasing, so also have concerns about infectious disease. [21] [59] [60] Infectious diseases continue to exert a heavy health toll. Preventing pandemics and reducing antibiotic resistance are global priorities, and hygiene is a cornerstone of containing these threats.

Infection risk management Edit

The International Scientific Forum on Home Hygiene has developed a risk management approach to reducing home infection risks. This approach uses microbiological and epidemiological evidence to identify the key routes of infection transmission in the home. These data indicate that the critical routes involve the hands, hand and food contact surfaces and cleaning utensils. Clothing and household linens involve somewhat lower risks. Surfaces that contact the body, such as baths and hand basins, can act as infection vehicles, as can surfaces associated with toilets. Airborne transmission can be important for some pathogens. A key aspect of this approach is that it maximises protection against pathogens and infection, but is more relaxed about visible cleanliness in order to sustain normal exposure to other human, animal and environmental microbes. [56]


Méthodes

RNA-seq data collection

Geuvadis RNA-seq data were downloaded from https://www.ebi.ac.uk/Tools/geuvadis-das/. GTEx project data were downloaded from NCBI, and a list of GTEx data sample IDs is shown in Additional file 2: Table S1.

Mapping of RNA-seq reads

We adopted a pipeline that can accurately map RNA-seq reads to the genome [11]. In brief, we used BWA [51] to align RNA-seq reads to a combination of the reference genome and exonic sequences surrounding known splicing junctions from available gene models. We chose the length of the splicing junction regions to be 1 bp shorter than the RNA-seq reads to prevent redundant hits. We obtained gene models from UCSC genome browser: a combination of Gencode, RefSeq, Ensembl, and UCSC Genes. We further used samtools to extract uniquely mapped reads.

Calling RNA variants

RNA variants were called as we described in Additional file 1: Fig. S1. In brief, we detected nucleotide variants between RNA-seq data and the reference genome in each sample. We took variant positions with the mismatch supported by two or more reads with a base quality score of ≥ 20 and a mapping quality score ≥ 20. Variants were divided into Alu and non-Alu regions. Non-Alu sites were subject to a more stringent variant call as previously described [11]. Last, to facilitate a fair comparison between non-SNP and SNP editing sites in our analyses, we required a minimum number of reference and altered nucleotides ≥ 3 for both non-SNP and SNP editing site call. We inferred the strand information of the sites based on the strand of the genes.

Notably, for SNP editing site call, we considered a site as an authentic SNP editing site only if the corresponding DNA sample had a homozygous genotype. We collected the genotype information from multiple resources and removed a site if its DNA sample had a conflict genotype information between different data resources.

SNP data

We downloaded all available 1000 Genomes Project and GTEx Project SNP data: (1) Genotype Calls (.vcf) for OMNI SNP Arrays, WES, and WGS of GTEx Project were downloaded from dbGaP database (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gap/) (2) WES data of Geuvadis project were downloaded from EMBL-EBI database (https://www.ebi.ac.uk/arrayexpress/files/E-GEUV-1/genotypes/) (3) Genotype Calls (.vcf) from OMNI SNP Arrays, Affy SNP Arrays, and WGS of the 1000 Genomes Project were downloaded from ftp website (http://ftp.1000genomes.ebi.ac.uk/vol1/ftp/). We discarded all insertion and deletion polymorphisms, SNPs with more than two alleles, SNPs monomorphic (that is, having only one allele) in all populations, and SNPs that did not map uniquely to the human genome (hg19).

Editing level analysis in different cell lines

RNA-seq data of ADAR1 or ADAR2 overexpressed HEK293 cells and control cells were obtained from Song et al. [27]. RNA-seq data of ADAR1 knockout HEK293 cells and control cells were obtained from Song et al. [28]. HEK293 whole genome sequencing data were obtained from NCBI SRA (SRR2123657). RNA-seq data were trimmed with cutadapt (-q 20,20 --trim-n -m 15) and mapped with HISAT2 [52]. DNA-seq data were trimmed with cutadapt (-q 20,20 --trim-n -m 15) and mapped with BWA (aln -n 6 -t 20). Editing levels of SNP and non-SNP editing sites were called from the mapped data. To compare the editing levels between different samples, we required that sites were covered by at least 10 reads in all samples and the editing level was > 0.02 in at least one sample. In addition, for SNP editing sites, we required that the sites were covered by at least 5 reads in DNA-seq data and no G reads were observed.

RNA-seq data of ADAR1 or ADAR2 knockdown B cells and control cells were obtained from Wang et al. [29]. Editing levels were called as above. For SNP editing sites, we required that the genotype was homozygous (AA) based on the corresponding genome sequence data (GM12004 and GM12750) from the 1000 Genomes Project.

RNA secondary structure analysis

Two methods were applied to examine the RNA structure. In the first method [25], to identify putative ECS of a given editing site, we searched for the energetically most favorable hybridization region between the editing region (editing site and flanking ± 15 nt) and the extended surrounding region (± 2500 nt around the editing site) using RNAplex [53]. We required that the extended surrounding region should be within a gene based on known human gene models. As a control, we shuffled the editing region 10,000 times and calculated the mean value of the lowest hybridization energies. For an ECS of a given editing site, if the hybridization energy between the editing region and the ECS was among the top 100 lowest hybridization energies of the shuffled sequences (i.e., p < 0.01), we considered it as an ECS with statistical significance.

In the second method [26], to detect the dsRNA structure formed around a given editing site, we aligned the editing region (editing site and flanking ± 25 nt) to the genomic sequence ± 2000 nt of the SNP editing site. We required that the genomic sequence ± 2000 nt of the SNP editing site should be within a gene based on known human gene models. We used bl2seq, with parameters -F F -W 7 -r 2, to align the sequence, and the best alignment score was obtained. As a control, we shuffled the editing region 10,000 times and calculated the mean value of the best scores.

GO term analysis

GO term enrichment analysis was performed using R package clusterProfiler [54].

GWAS enrichment analysis

A total of 85 GWAS datasets with full GWAS statistics provided in GWAS catalog (https://www.ebi.ac.uk/gwas/downloads/summary-statistics) were manually checked, and the ones that are not disease-relevant were excluded. Finally, 45 datasets that represent 33 types of diseases were downloaded. For each GWAS dataset, we examined the percentage of editing SNPs that are overlapped with GWAS SNPs with p value < 0.001(%editing_SNP). As a control, we examined the percentage of SNPs with p value < 0.001(%control_SNP). Last, the enrichment score was defined as %editing_SNP/%control_SNP. For a disease with multiple datasets, the dataset with the median enrichment score was shown.

DAF analysis

For each SNP, we extracted the ancestral allele information and DAF from the VCF files of the 1000 Genomes Project. Bi-allelic SNPs were obtained by VCFtools (--min-alleles 2 --max-alleles 2). Only SNPs with a minor allele frequency (MAF) > 0.001 were used for DAF spectrum analysis.

Tajima’s ré calcul

Tajima’s was calculated by VariScan [55]. In brief, SNP sites and the flanking 300-bp sequences were used for calculation. Only the SNPs with the flanking sequences located in the same functional classes, such as 3′UTR, 5′UTR, CDS, or ncRNA, were selected. RunMode 12 was chosen to calculate Tajima’s .

Nucleotide diversity calculation

We applied two methods to calculate nucleotide diversity (pi). In Fig. 5b, VariScan was used to calculate nucleotide diversity of a 300-bp region surrounding the editing SNPs. The parameters are the same as the ones used for Tajima’s calculation.

In Fig. 5c, nucleotide diversity of sliding window analysis was performed using VCFtools. The parameters “--window-pi” and “--window-pi-step” were set to 200 bp and 100 bp, respectively.

Acquisition of T1 and T2 scores

T1 and T2 statistics were obtained from DeGiorgio et al. [42].

LD analysis

The software PopLDdecay [56] was applied to calculate LD (r 2 ) of pairs of A/G editing SNPs and pairs of control SNPs, using VCF data of the 1000 Genomes Project as the input.

RNA editing SNP analysis in D. melanogaster

The genotype data of 205 D. melanogaster inbred lines were downloaded from the Drosophila Genetic Reference Panel Project [43] (http://dgrp2.gnets.ncsu.edu/). The pairwise D. melanogaster/D. simulans alignment files were from UCSC (http://hgdownload.soe.ucsc.edu/goldenPath/dm3/vsDroSim1/). The list of D. melanogaster RNA editing sites was from RADAR database [40]. The ancestral allele of the SNPs was inferred from the homologous D. simulans séquence. DAF was calculated based on the genotype information of the 205 inbred lines.


Advantage to Colony

Even though the individual single-celled organisms remained separate and could survive independently, there was some sort of advantage to living close to other prokaryotes. Whether this was a function of protection or a way to get more energy, colonialism has to be beneficial in some manner for all of the prokaryotes involved in the colony.

Once these single-celled living things were within close enough proximity to one another, they took their symbiotic relationship one step further. The larger unicellular organism engulfed other, smaller, single-celled organisms. At that point, they were no longer independent colonial organisms but instead were one large cell.

When the larger cell that had engulfed the smaller cells started to divide, copies of the smaller prokaryotes inside were made and passed down to the daughter cells.

Eventually, the smaller prokaryotes that had been engulfed adapted and evolved into some of the organelles we know of today in eukaryotic cells such as the mitochondria and chloroplasts.


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